第1051回

【ニュース・ヘッドライン】

• 選択的D1/D5阻害剤のパーキンソン病試験が成功　
• リンヴォックは巨細胞動脈炎にも有効　
• PCSK9阻害剤の3本目の第3相が成功　
• リリー、GLP-1作用剤を睡眠時無呼吸に承認申請へ　
• GSK、淋病治療試験のデータを発表　
• lumateperoneの第3相鬱病治療試験が成功　
• ロシュ、抗CD20xCD3抗体の2次治療試験が成功　
• Vertex、新規作用機序の疼痛治療薬のローリング申請に着手　
• ロシュ、皮下注用Ocrevusを欧米で承認申請　
• GSK、5価髄膜炎菌性髄膜炎ワクチンを承認申請　
• ノバルティス、B因子阻害剤をIgA腎症に適応拡大申請　
• 武田、エンタイビオ皮下注がクローン病にも承認　
• FDA、アレセンサの術後アジュバントを承認　
• 残存乳癌術中検査薬を承認　
• 当面の主なFDA審査期限、諮問委員会　

【新薬開発】

選択的D1/D5阻害剤のパーキンソン病試験が成功
（2024年4月18日発表）

米国ケンブリッジのCerevel Therapeutics（Nasdaq: CERE）はCVL-751（tavapadon）の第3相進行パーキンソン病試験、TEMPO-3が成功したと発表した。レボドパ治療を受けているが運動症状の日中変動を経験している成人患者507人を組入れて、5～15mgの間で滴定する群と偽薬群を比較したところ、ジスキネジアを伴わないオン時間が各群1.7時間と0.6時間増加し、有意な差があった。副次的評価項目のオフ時間も有意に減少した。早期パーキンソン病に単剤投与するTEMPO-1と-2の結果は24年下期に判明する見込み。

ファイザーがPF-06649751として第2相まで進めたドーパミンD1/D5選択的部分作動剤。Cerevelは18年にファイザーからスピンアウトした。アッヴィが、専ら統合失調症パイプラインに注目して、企業価値ベース87億ドルで買収に合意している。

リンク： Cerevelのプレスリリース


リンヴォックは巨細胞動脈炎にも有効
（2024年4月18日発表）

アッヴィはJAK1阻害剤Rinvoq（upadacitinib）を巨細胞動脈炎の治療に充てるSELECT-GCA試験が成功したと発表した。コルチコステロイドで治療し改善したら用量を漸減する標準療法に加えて、偽薬、7.5mg、または15mgを一日一回経口投与して、第12週から52週までの持続的寛解率を比較したところ、偽薬群の29％に対して15mg群は46％と有意に上回った。有害事象による治験離脱率は各21％と15％、深刻有害事象発現率は21％と23％だった。尚、7.5mg群はフェールし、数値は公表されていない。

Rinvoqはリウマチなど様々な自己免疫疾患に承認されているが、また一つ増えそうだ。

リンク： 同社のプレスリリース


PCSK9阻害剤の3本目の第3相が成功
（2024年4月18日発表）

米国のLIB TherapeuticsはLIB003（lerodalcibep）の第3相LIBerate-HR試験の成績をACC（米国心臓学会）で発表した。コレステロール治療を受けている心血管疾患または高リスク患者922人を組入れて偽薬または300mgを月一回皮下注する効果を比較したところ、LDL-Cが52週間で偽薬修正後56％低下した。共同主評価項目である第50週と52週の平均値も62％低下。HDL-Cは47％増加した。治療時発現有害事象発生率は両群同程度だった。ヘテロ接合型家族性高脂血症やホモ接合型家族性高脂血症を組入れた第3相も成功しており、24年内に欧米で承認申請する考え。

人フィブロネクチンの第10番3型ドメイン（10Fn3）由来の抗PCSK9アドネクチンに人血清アルブミンを結合して半減期や安定性を向上したもの。同じPCSK9標的薬であるアムジェンのRepatha（evolocumab）は月一回投与する場合は420mg/3.5mLを5分かけて皮下注するが、LIB003は300mg/1.2mLを数秒で皮下注できる。

同社はブリストル マイヤーズ スクイブから取得したパイプラインを開発している。

リンク： 同社のプレスリリース


GLP-1作用剤を睡眠時無呼吸に承認申請へ
（2024年4月17日発表）

イーライリリーはtirzepatideの第3相閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）試験が成功したと発表した。6月のADA（米国糖尿病学会）科学セッションで発表すると共に、年央に適応拡大申請する考え。

このGLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）/GIP-1（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド）受容体アゴニストは、二型糖尿病治療薬Mounjaroとして22年に米欧日で承認され、23年には欧州では同名で、米国ではZepbound名で、肥満症治療に適応拡大した。心不全やNASH（非アルコール性脂肪性肝炎）にも有益性が示されており、今でさえ供給不足が生じているのに、需要がどれだけ膨らむのか想像がつかない。

今回のSURMOUNT-OSA試験は米州、豪州、ドイツ、中国、日本などの施設で成人の中重度OSA患者を組入れて、15mgを目標とする漸増方式で週一回皮下注を52週間反復し、AHI（無呼吸低呼吸指数）の改善を偽薬群と比較した。結果は、OSAの標準的な治療法であるPAP（気道陽圧療法）を受けていない患者を組入れた試験では25.3回/時減少し、偽薬群の5.3回/時減少を有意に上回った。副次的評価項目のAHI減少率は各群50.7％と3.0％、体重減は17.7％と1.6％だった。PAPを受けている患者を組入れた試験でもAHIが各群29.3回/時減と5.5回/時減、率では58.7％減と2.5％減、体重は19.6％減と2.3％と、何れも有意に上回った。

OSAの患者の過半は肥満なので既存の適応とオーバーラップするが、体重が減るだけの薬よりも、合併症も改善する薬のほうが患者や医療保険運営組織に対する訴求力が高い。

尚、下記のプレスリリースの本文にはTreatment-Regimen Estimandベースの数値が紹介されているが、ここでは、表に併記されているEfficacy Estimandベースで示した。前者は試験薬自体の効果を知る上で有益だが、試験薬の投与を中止・中断した患者のその後の状況が反映されないなどの憾みがある。投与を止めた後に何もしなければリバウンドするだろうし、他の薬にスイッチすればまた改善するかもしれない。そこで、最後まで追跡して現実の医療において実現するであろう転帰を示すのがEfficacy Estimandベースの数値で、Mounjaroの米国のレーベルには、血糖治療試験などにおけるEfficacy Estimandベースの数値しか記されていない。

リンク： 同社のプレスリリース


GSK、淋病治療試験のデータを発表
（2024年4月17日発表）

GSKは米国政府の資金援助を受けてファースト・イン・クラスの抗菌剤GSK2140944（gepotidacin）を開発、単純性尿路感染症で2本の実薬対照非劣性試験を成功させた。今年2月には単純性泌尿器性器淋病におけるEAGLE-1試験の成功を発表したが、ESCMID（欧州臨床微生物感染症学会）でデータを公表した。約600人の患者を組入れて、750mg錠4錠を10～12時間おいて2回服用する便益をceftriaxone（500mg筋注）とazithromycin（1g経口）を併用する標準療法と比較したところ、3～7日後における微生物的奏効率が各群92.6％と91.2％となり、非劣性だった。

FDAが非臨床データの追加を求めたことなどから、新薬承認申請は25年ごろになる見込み。新規抗菌剤はいざという時のための取って置きとして取って置くことになりがちなので、発売が遅れても財務的な影響は大きくないだろう。

リンク： GSKのプレスリリース


lumateperoneの第3相鬱病治療試験が成功
（2024年4月16日発表）

Intra-Cellular Therapies（Nasdaq：ITCI）はCaplyta（lumateperone）の一本目の第3相鬱病治療試験がポジティブな結果になった発表した。二本目は今四半期中に判明する見込み。

ブリストル マイヤーズ スクイブからライセンスして開発した5-HT2A受容体・ドパミンD2受容拮抗剤。19年に米国で成人の統合失調症治療薬として、21年には双極障害I型やII型の鬱症状の治療にも、承認された。今回は、抗鬱剤治療に十分応答しない鬱病患者485人を偽薬群、または承認用途における用法と同じ42mg一日一回投与群に無作為化割付けして6週間追加投与し、MADRS総スコア（ベースライン値は約30点）の低下を比較したところ、各群9.8点と14.7点、治療効果-4.9点と、統計的に有意かつ臨床的に意味のある差があった。副次的評価項目のCGI-Sも統計的に有意且つ臨床的に意味のある改善を見た。有害事象はドライマウスなど。治療時発現有害事象により各群0.8％と5.8％の患者が離脱した。

精神疾患や疼痛に対する臨床試験は偽薬効果が大きく出てフェールすることが珍しくなく、Caplytaも承認用途における後期第2相と第3相の成績は両用途とも2勝1敗だった。薬がフェールしたのか、試験がやり方や実施状況などのせいでフェールしたのか、判定するために承認されている薬を投与する参考群を設定し、もしこちらもフェールなら試験薬のせいではないと判定する工夫が普及したが、Caplytaのフェールした統合失調症試験は偽薬群の成績が通常より良かったもののrisperidone群はそれを上回っており、また、成功した試験でも用量反応相関が見られなかった。解釈が難しい薬だ。

今回の第3相は2戦2勝となるか、新たな難題が生まれるか、注目される。

リンク： 同社のプレスリリース


ロシュ、抗CD20xCD3抗体の2次治療試験が成功
（2024年4月15日発表）

ロシュはColumvi（glofitamab-gxbm）の第3相STARGLO試験で主目的を達成したと発表した。データは未公表。適応拡大申請に向かうことになろう。第3相一次治療多剤併用試験も進行中。

ColumviはB細胞腫瘍のCD20と細胞毒性T細胞のCD3を架橋する二重特異性抗体。23年に欧米で3次以上の治療歴を持つ難治再発びまん性大細胞型リンパ腫などに条件付き承認/加速承認された。今回の2次治療試験は自家幹細胞移植に適さない患者を組入れて、まず抗CD20抗体Gazyva（obinutuzumab）を一回投与してプリトリートした後に、gemcitabine及びoxaliplatinと併用で3週毎に最大8サイクル投与し、その後はColumviだけを最大4サイクル投与する。サイトカイン放出症候群が発現したらActemra（tocilizumab）で治療可。対照群は、gemcitabine、oxaliplatin、及び抗CD20抗体rituximabを最大8サイクル投与した。主評価項目は全生存期間。市販後薬効確認試験を兼ねているので、本承認切替も見込まれる。

第3相一次治療試験はPolivy（polatuzumab vedotin）、rituximab、cyclophosphamide、doxorubicin、そしてprednisoneを併用するPola-R-CHPレジメンに更にColumviを追加する便益を検討している。同社は抗CD20xCD3抗体Lunsumio（mosunetuzumab-axgb）も並行開発しており、Columviは、よりアグレッシブな治療向けと位置付けている。

リンク： 同社のプレスリリース

【承認申請】

Vertex、新規作用機序の疼痛治療薬のローリング申請に着手
（2024年4月18日発表）

Vertex Pharmaceuticals（Nasdaq：VRTX）はVX-548（suzetrigine）のローリング承認申請に着手したと発表した。一刻も早く実用化するために承認申請に必要な3種類の資料を準備の整ったものから逐次提出し審査を始めてもらうもので、第2四半期中に申請完了を見込む。

末梢神経系の疼痛シグナル伝達に重要な役割を果たす電位依存性ナトリウム・チャネル、NaV1.8を選択的に阻害する経口剤。リード・インディケーションは中重度急性疼痛で、臨床試験は腹壁形成術後疼痛と、バニオン切除術後疼痛の二本を実施。初回は100mg、2～4回目は50mgを12時間おきに投与してNPRS疼痛尺度を計測したところ、偽薬比有意に改善した。但し、副次的評価項目であるhydrocodone bitartrateとacetaminophenを併用した群との比較では有意な差はなかった。術後ではない患者など様々なタイプの疼痛を治療した最長14日間の単群試験では良好な安全性と薬効を示した。

糖尿病性末梢神経痛でも今年下期に第3相を開始して70mg一日一回投与の効果をテストする考え。

リンク： 同社のプレスリリース


ロシュ、皮下注用Ocrevusを欧米で承認申請
（2024年4月17日発表）

ロシュは点滴静注用多発性硬化症用薬Ocrevus（ocrelizumab）の皮下注用新製剤を開発、欧米で承認申請した。EUは24年央、米国は24年9月に審査結果が出る見込み。

同社の同じ抗CD20抗体であるRituxan（rituximab）や抗her2抗体Herceptin（trastuzumab）の皮下注用製剤と同様に、Halozyme（Nasdaq：HALO）の遺伝子組換え人ヒアルロニダーゼを同時投与して皮下組織を部分的に弱体化することにより薬剤の吸収を高めている。点滴静注用製剤は初回と2回目の投与時は3.5時間、3回目以降は2時間、かかるが、皮下注用は10分で足りるので、患者の拘束時間が短く、点滴設備のない医療施設でも使用できるようになる。

効果は血清濃度も、B細胞抑制力も、MRI疾病活動性評価も、今回発表された48週間の再燃リスクも、点滴静注用と非劣性だった。

リンク： 同社のプレスリリース


GSK、5価髄膜炎菌性髄膜炎ワクチンを承認申請
（2024年4月16日発表）

GSKは米国でMenABCWY（髄膜炎菌A/B/C/W-135/Yワクチン）を承認申請し受理された。審査期限は来年2月14日。髄膜炎菌A/C/W-135/Y群をカバーするMenveoとB群をカバーするBexseroを合体したワクチンで、現在は、CDC（米国疾病管理予防センター）が前者を11～12歳時と16歳時に、後者は医師と本人が相談した上で16～23歳時に1ヶ月おいて2回、接種するよう推奨しているが、一回目のMenveo接種を除き普及率は決して高くない。5価ワクチンは6ヶ月おいて2回で足りるので、ブースター接種とB株ワクチンの普及の一助になりそうだ。

リンク： 同社のプレスリリース


ノバルティス、B因子阻害剤をIgA腎症に適応拡大申請
（2024年4月15日発表）

ノバルティスは、昨年10月、経口可逆的B因子阻害剤Fabhalta（iptacopan）の第3相原発性IgA腎症試験が中間解析で主目的達成と発表したが、今回、学会発表と合わせて、米国で適応拡大を申請し受理されていることを明らかにした。優先審査を受ける。中間解析主評価項目である9ヶ月時点のUPCR（尿蛋白クレアチニン比）は偽薬調整後で38.3％低下した。このデータで加速承認を取得し、最終解析の主評価項目である2年間のeGFR変化で疾病進行抑制効果を確認した上で本承認切替を狙う。

Fabhaltaは補体系の暴走による様々な疾患に開発され、まず23年に米国で発作性夜間ヘモグロビン尿症の治療薬として承認取得、EUでも今年3月にCHMPの肯定的意見を獲得した。C3糸球体症でも第3相段階。

リンク： 同社のプレスリリース

【承認】

武田、エンタイビオ皮下注がクローン病にも承認
（2024年4月19日発表）

武田薬品はアルファ4ベータ7インテグリンに結合する抗体医薬、Entyvio（vedolizumab）の皮下注用製剤が米国で中重度活性期クローン病の維持療法に適応拡大したと発表した。寛解導入期には静注用製剤300mgを30分かけて点滴し2週後に反復、その後の維持期は従来は同量を8週毎点滴静注していたが、患者本人が2週毎皮下注する選択肢が増えた。もう一つの適応である中重度潰瘍性大腸炎では昨年9月に承認済み。欧日では両用途とも既に承認されているが、米国はペンやそのレーベルにおける記載内容に関する指摘事項があり一旦、審査完了通知を受領したため、遅延した。

リンク： 同社のプレスリリース


FDA、アレセンサの術後アジュバントを承認
（2024年4月18日発表）

FDAはロシュ/ジェネンテックのAlecensa（alectinib）をALK陽性早期非小細胞性肺癌の摘出術後アジュバント療法に用いる適応拡大を承認した。600mgを一日二回、食中に経口投与する。最大2年間、反復する。第3相ALINA試験で効果を白金ベース化学療法と比較したところ、ステージIBからステージIIIAの全被験者におけるDFS（無病生存）ハザードレシオが0.24、各群のメジアン値は未達と44ヶ月、2年DFS率は93.6％と63.7％となり、統計的に有意且つ臨床的に意味のある便益が認められた。

リンク： FDAのプレスリリース


残存乳癌術中検査薬を承認
（2024年4月17日発表）

FDAは米国の未上場企業Lumicellの Lumisight（pegulicianine）を残存乳癌術中検査薬として承認した。乳腺腫瘍摘出術の前に投与して、摘出後の空洞に残存腫瘍がないか、同時にPMA（市販前承認）された Lumicell Direct Visualization Systemなどの蛍光造影機器を用いて、チェックする。後日、再手術するリスクを抑制することができる。

臨床試験では357人中27人で一つ以上の残存腫瘍が検出された。感度は49％、特異度は86％、43％の症例で一つ以上の偽陽性があり、8％で偽陰性があった。

有害事象は着色尿など。アナフィラキシーなどの過敏反応が枠付き警告された。他の臨床的に重要なリスクは上記の偽陽性など。

リンク： FDAのプレスリリース

【当面の主なFDA審査期限、諮問委員会】

PDUFA

24年4月推	ロシュのRG6107（crovalimab、発作性夜間ヘモグロビン尿症）
24年4月推	ファイザーのPF-06838435（fidanacogene elaparvovec、B型血友病）
24年4月推	JNJのSkyrizi（risankizumab-rzaa、潰瘍性大腸炎）
24年4月推	JNJのBalversa（erdafitinib、FGFR陽性尿路上皮腫本承認切替）
24/4/23	ImmunityBioのN-803（BCG不応筋層非浸潤性膀胱癌）
24/4/30	X4 PharmaceuticalsのX4P-001（mavorixafor、WHIM症候群）
24/4/30	Day One BiopharmaceuticalsのDAY101（tovorafenib、小児神経膠芽腫）
24/4/30	Neurocrine BiosciencesのIngrezza（valbenazine顆粒製剤、ジスキネジアなど）
24/5/9	ファイザーのTivdak（tisotumab vedotin-tftv、難治/転移子宮頸癌に本承認切替）
24/5/12	モデルナのmRNA-1345（RSVワクチン）
24/5/13	Dynavax TechnologiesのHEPLISAV-B（血液透析中の成人のB型肝炎予防を追加）
24/5/14	アセンディス・ファーマのTransCon PTH（palopegteriparatide、副甲状腺ホルモン低下症）
24/5/16	Elevar Therapeuticsのcamrelizumabとrivoceranib（肝細胞腫）
24/5/23	BMSのBreyanzi（lisocabtagene maraleucel、再発/難治リンパ腫）
24/5/25	Abeona TherapeuticsのEB-101（prademagene zamikeracel、劣性栄養障害型表皮水疱症）
24/5/31	BMSのBreyanzi（lisocabtagene maraleucel、再発/難治マントル細胞腫）
24/6/4	Catalyst PharmaceuticalsのFirdapse（amifampridine phosphate、LEMSにおける最大1日量を100mgに引き上げ）
24/6/7	GSKのArexvy（重症RSVリスクを持つ50～59歳に拡大）
24/6/10	Genfit/イプセンのGFT505（elafibranor、原発性胆汁性胆管炎）
24/6/12	アムジェンのAMG 757（tarlatamab、小細胞性肺癌3次治療）
24/6/15	BMSのAugtyro（repotrectinib、MTRK融合型固形癌に適応拡大）

今週は以上です。