第1115回

【ニュース・ヘッドライン】

• ノバルティス、BTK阻害剤の慢性蕁麻疹試験が成功　
• ウゴービの心血管アウトカム試験が成功　
• 打ち切られた第3相社交不安障害試験が良好な結果に　
• Bavarian Nordic、チクングニア・ワクチンの二本目の第3相が成功　
• Basilea、MRSA作用剤を16年ぶりに米国申請　
• 放射線療法の副作用対策用薬は承認されず　
• EU、ノバルティスの鎌状赤血球症用薬の承認を取消　
• Akeegaが米国でも承認　
• ヤンセン、またまた多発骨髄腫用薬が承認　
• 第2のRET阻害剤も本承認切替え　

【新薬開発】

ノバルティス、BTK阻害剤の慢性蕁麻疹試験が成功
（2023年8月9日発表）

ノバルティスはLOU-064（remibrutinib）の第3相慢性特発性蕁麻疹試験二本で主目的を達成したと発表した。抗ヒスタミンに十分応答しない患者を組入れて25mgを一日二回、経口投与したところ、第12週の疾病活性スコア（weekly urticaria activity score）が偽薬比有意に改善した。同薬のようなBTK阻害剤は肝毒性が散見されるが、当試験では群間の偏りは見られなかった由。延長試験で長期投与時の効果や安全性を確認し24年に承認申請する予定。

BTK阻害剤は血液癌に承認されているが、remibrutinibは慢性疾患に開発されており、多発硬化症でも第3相入りしている。

リンク： 同社のプレスリリース


ウゴービの心血管アウトカム試験が成功
（2023年8月8日発表）

ノボ ノルディスクは大ヒット中の体重管理用薬Wegovy（semaglutide）の心血管疾患（CVD）再発防止試験、SELECTのヘッドライン結果を公表した。年齢が45才以上、BMIが27kg/m2以上で糖尿病歴のないCVD患者17,604人を偽薬群と試験薬群（2.4mgを週一回皮下注）に無作為化割付けして最大5年間追跡し、MACE（心血管死、非致死的心筋梗塞、または非致死的脳卒中）の何れかが発生するまでの期間を比較したところ、試験薬群は20％少なかった。個々のイベントでも優越していた。肥満症やオーバーウェイトを治療する意義は必ずしも確立しておらず、医療予算の配分の面では優先順位が高いとは言い難いが、少なくとも心血管疾患歴を持つ人には大きな意義があることを立証した。同社はデータの学会発表や、欧米でレーベル収載申請を行う予定。

同社のGLP-1作用剤では二型糖尿病薬Victoza（liraglutide）が50歳以上の二型糖尿病で心血管疾患歴/リスク因子を持つ9340人を組入れたLEADER試験で3点MACEを13％抑制した。但し、米国施設だけのサブグループ分析では発生率が偽薬群を僅かに上回った。糖尿病治療におけるsemaglutide製品であるであるOzempicもSUSTAIN試験でMACEを26％抑制したが（注：優越性解析は事後的）、サブグループ分析で米国施設は13％とやや見劣りし、心血管疾患歴のないサブグループでは偽薬群と大差なかった。そのせいか、FDAは心血管疾患歴のある患者にしか効能を認めなかった。但し、この試験で採用されていたのは初承認時の1mgで、その後に承認された2mgや、Wegovyの用量である2.4mgより少ない。

これら三剤のデータを重ね合わせると、心血管疾患でBMIが27kg/m2以上ならば二型糖尿病の有無を問わず、再発予防に役立つことになる。肥満が国民病ともいえる米国における便益が、今回のSELECT試験で浮き彫りになるか、注目される。

リンク： 同社のプレスリリース


打ち切られた第3相社交不安障害試験が良好な結果に
（2023年8月7日発表）

米国の新興医薬品開発会社、VistaGen（Nasdaq：VTGN）は、PH94B（aloradine）の第3相急性期社交不安障害（SAD）試験、PALISADE-2が良好な結果になったことを明らかにした。主評価項目をオーソドックスなものに変えて改めて第3相を開始する予定。

PH948は鼻の化学感覚受容体に作用する合成ステロイドで、恐怖や不安に関わる臭覚偏桃体神経回路を制御、交感自律神経系のトーンを減衰させる。第3相二本では成人の急性期SAD患者を対象に、偽薬または3.2mcgを両鼻腔に点鼻し、20分後にsimulated public speaking challenge試験を実施、Subjective Units of Distress Scale（0～100、本試験は70以上の患者を組入れ）を計測した。しかし、一本目は昨年7月にフェールした。

二本目は中間無益性解析が悪い結果にならなかったため一旦は継続が決まったが、様々な事情から新規組入れ中止となった。今回、約200人の当初目標に対して141人に留まった症例の解析が実施され、試験薬群はベースライン比13.8点減少と、偽薬群の8.0点減少を有意（p=0.015）に上回ったことが公表された。副次的評価項目のCGI-Iでも不安症の改善がvery muchまたはmuchと答えた患者の比率が37.7％対21.4％、p=0.033だった。重度や深刻な有害事象は見られなかった。

これらの試験の主任研究員は Michael Liebowitz, MDと記されているが、既存のSAD治療薬のエビデンスとなった臨床試験では、おそらく同研究者の名前を冠したLiebowitz Social Anxiety Scale（LSAS）という評価尺度が用いられてきた。同社は一本目がフェールした後にFDAと相談し、LSASを主評価項目とする承認申請用試験を行うことを決めた。評価項目が異なり、そして、おそらく、反復投与試験になるだろうから、今回の好成績が再現されるとは限らないだろう。

18年に同じカリフォルニア州のPherin Pharmaceuticalsからライセンスした開発品の一つ。一本目がフェールした後に株式交換方式で会社ごと買収した。VistaGenの株価は19年の約9ドルから21年には100ドルを超えたが、22年には上場継続が危ぶまれる水準と言われる5ドルを割り込み今年は1ドル台まで低迷していた。今回の発表で13ドルまで上昇も翌日には7ドルと、安値株でよくある１カイ２ヤリの対象になっている。

リンク： 同社のプレスリリース


Bavarian Nordic、チクングニア・ワクチンの二本目の第3相が成功
（2023年8月6日発表）

デンマークのBavarian Nordic（OMX：BAVA）は、新開発したチクングニア・ワクチンの第3相試験成功を発表した。12～64歳の3,254人を組入れて一回筋注する効果を偽薬と比較したところ、第22日における中和抗体陽転率が98％となり、承認審査機関と合意した水準と同等以上だった。2週経過時点で97％、第6月で86％と、早く、かつ比較的長い間、効果が維持されている。

65歳以上の413人を組入れた第3相でも第22日中和抗体陽転率が87％と、良好な結果になっている。24年に欧米で承認申請する考え。

NIH（米国立衛生研究所）からライセンスしたVLP（ウイルス様粒子）ワクチンでアルミを添加している。今年3月に、バイオテロ関連などに特化を決めたEmergent BioSolutions（NYSE：EBS）から買収した事業の一つ。

スイスのValnevaも弱毒化生チクングニア・ワクチンを開発、昨年12月に米国で承認申請し、順調なら今月末にも承認される見込み。

チクングニア熱はネッタイシマカやヒトスジシマカなどのヤブカによって媒介されるチクングニアウイルス感染症。死亡率は高くない。

リンク： 同社のプレスリリース

【承認申請】

Basilea、MRSA作用剤を16年ぶりに米国申請
（2023年8月4日発表）

スイスのBasilea Pharmaceutica（SWX：BSLN）はceftobiproleを米国で承認申請した。予定適応症は黄色ブドウ球菌による菌血症（SAB）と地域感染細菌性肺炎（CABP）、そして急性細菌性皮膚・皮膚構造感染症（ABSSSI）。

MRSA作用性のセファロスポリンで、第3世代セフェム系と比べてMRSAやグラム陰性菌にも活性が高いとされる。ライセンス先のジョンソン・エンド・ジョンソンが07年に欧米でcSSSI（複雑皮膚・皮膚構造感染症）用薬として承認申請したが、FDAの査察で一部の治験実施施設のデータに疑義が生じ、米国は審査完了通知を受領、EUもCHMPが08年には肯定的意見をまとめたがFDA情報に基づき承認見送りとなり、10年にCHMPがcGMP違反を理由に否定的意見に転じた。

ジョンソン・エンド・ジョンソンが権利を返還した後、欧州ではCAP/HAP（院内肺炎感染）の第3相二本に基づき13年に承認を取得したが、米国はCAPとHAPを二本ずつ行うよう求められたため開発が頓挫、米国株式上場も見送られた。しかし、米国政府から補助金を得てABSSSIやSABの第3相を実施。奏効率も死亡率も標準治療と非劣性だった。

Vasileaは承認までの間に米国販売における提携先を探す考え。

リンク： 同社のプレスリリース

【承認審査・委員会】

放射線療法の副作用対策用薬は承認されず
（2023年8月9日発表）

Galera Therapeutics（Nasdaq：GRTX）はGC4419（avasopasem manganese）を頭頚部癌の放射線療法に伴う口腔粘膜炎を抑制する用途でFDAに承認申請し優先審査指定されていたが、審査完了通知を受領した。主エビデンスとなる第3相試験一本と支持的エビデンスとした後期第2相試験一本の何れも不十分と見做され、再承認申請の前にもう一本実施するよう求められた。同社はタイプA会議を要請する考え。

スーパーオキシドアニオンラジカルを酸素と過酸化水素に不均化する酵素であるSOD（スーパーオキシド・ジスムターゼ）の模倣体で、放射線照射時にスーパーオキシドが口腔粘膜炎を誘導しないように、予め分解してしまうアイディア。第3相ROMAN試験で重度口腔内粘膜炎（固形物摂取不能）の発生率が54％と偽薬群の64％より低かった。当初、p=0.113でフェールと報じられたが、CMOの解析に誤りがあったとのことで、2ヶ月後にp=0.0451に修正された。胸を張るのは憚れる水準だが、後期第2相でも43％対65％、p=0.009だったので、修正解析に問題がなければ、独立した二本の試験でp＜0.05というハードルはクリアできたことになる。

それだけに、FDAが追加試験を要求したのは意外。

リンク： 同社のプレスリリース


EU、ノバルティスの鎌状赤血球症用薬の承認を取消
（2023年8月3日付）

EUはノバルティスのAdakveo（crizanlizumab-tmca）の承認を8月3日付で正式に取り消した。CHMP（医薬品委員会）が5月に勧告し、6月にはEMA（欧州薬品庁）がDirect healthcare professional communicationを発出して予告していた。

内皮細胞のPセレクチンに結合する抗体医薬で鎌状赤血球が結合するのを妨げる。16年にライセンス元のSelexys Pharmaceuticalsを買収して完全自社プロジェクト化した。第2相試験成績に基づいて19年に米国で、20年にはEUでも16歳以上の鎌状赤血球病のVOC（血管閉塞性クリーゼ）を抑制する薬として承認されたが、EUでは第3相試験で薬効や安全性を確認する条件を付けられた。

意外なことに、第2相SUSTAIN試験では鎌状赤血球症関連疼痛クリーゼによる受診が年率1.63回と、偽薬群より45％少なかったのに、第3相STAND試験では2.49回と偽薬群の2.30回より数値上多かった。在宅治療も含める副次的評価も4.70回と3.87回でフェールした。

結果が食い違った理由は明確ではない。二本の試験は組入れ数（各198人と254人）、試験用量（第2相は2.5mg/kgと5mg/kg、第3相は5mg/kgと7.5mg/kg）、そして対象年齢下限（16才と12才）が異なるが、大きな違いではないだろう。

『鎌状赤血球症関連疼痛クリーゼ』の判定を巡る揺らぎがあるのかもしれない。EUの承認時の審査報告書によると、SUSTAIN試験では担当医の判定を独立評価委員会が否定した症例がかなりあり、特に、試験薬群で目立った模様だ。公表されているリスク削減率48％というのは独立評価委員会ベースだが、実際はもっと小さい可能性も否定できないと指摘している。

米国は加速承認ではないので見直す必要はない。再検討する場合は取り敢えず試験結果だけを医療従事者に通知することが少なくないが、今回は未だ出ていない。どう受け止めているのだろうか？

リンク： EMAのリリース（23/5/26付だが後日加筆あり）
リンク： Direct healthcare professional communications（23/6/15付、pdf）

【承認】

Akeegaが米国でも承認
（2023年8月11日発表）

FDAはジョンソン・エンド・ジョンソン・グループのJanssen PharmaceuticalのAkeega（niraparib、abiraterone acetate）を承認した。PARP阻害剤とCYP17阻害剤を配合した錠剤で、成人のBRCA有害変異を持つ/疑われる転移去勢抵抗性前立腺癌に200/1000mgをprednisone 10mgとともに一日一回経口投与する。睾丸摘出術を受けていない場合はGnRH作用剤も併用する。これまでの承認レジメンであるabiraterone acetateとprednisoneに偽薬またはniraparibを併用した第3相MAGNITUDE試験では、PFS（無進行生存期間、盲検独立中央放射線学的評価）のハザードレシオが0.53、各群のメジアン値は10.9ヶ月と16.6ヶ月だった。全生存期間のハザードレシオは0.79と水準は悪くなかったが有意水準には届かなかった。メジアン値は各28.6ヶ月と30.4ヶ月。

この試験の主評価項目はHRR（相同組換え修復）不全コフォート423人が対象で、rPFSに有意な差があったものの、BRCA有害変異225人を除くとハザードレシオ0.99、全生存ハザードレシオは1.13と低調で、FDAも、4月に承認したEUも、BRCA有害変異型に限定した。尚、本試験はHRR不全ではない患者のコフォートも設定されたが無益中止された。

niraparibはGSKの卵巣癌用薬Zejulaの活性成分と同じ。12年にTesaroがMSDから権利を取得、16年にJNJに日本以外の市場における前立腺癌用途でライセンス、17年には武田薬品に日本市場や前立腺がん以外の用途で韓国などでライセンスした後、19年にGSKに買収された。

リンク： FDAのプレスリリース
リンク： JNJのプレスリリース


ヤンセン、またまた多発骨髄腫用薬が承認
（2023年8月10日発表）

FDAはJanssen BiotechのTalvey（talquetamab-tgvs）を難治再発多発骨髄腫の治療薬として加速承認した。免疫調停剤、プロテアソーム阻害剤、及び抗CD38抗体を含む4次以上の治療歴を持つ患者が適応になる。臨床試験では、0.4mg/kgを週一回皮下注した100人におけるORR（客観的反応率、独立評価委員会方式）が73.0％、倍量を二週毎皮下注した87人では73.6％だった。前者のメジアン反応持続期間は9.5ヶ月、後者はメジアン未達で、反応者の85％で9ヶ月以上持続していた。0.4mg/kgを投与した、二重特異性抗体やCAR-Tによる治療歴を持つ32人（前述には含まれていない模様）のORRは72％だった。

多発骨髄腫で特に高発現するGPRC5D（G protein-coupled receptor class C group 5 member D）とT細胞のCD3を架橋する二重特異性抗体。ジェンマブの技術を適用して創製した。EUでも7月にCHMPが肯定的意見をまとめた。

ジョンソン・エンド・ジョンソンは03年にミレニアム・ファーマシューティカルズからプロテアソーム阻害剤Velcade（bortezomib）の共同開発販売権を取得し多発骨髄腫用薬の主要メーカーとなったが、ここに来て続々と新薬を追加している。22年には米欧でBCMAを標的とするCAR-T療法のCarvykti（ciltacabtagene autoleucel）と同じく二重特異性抗体Tecvayli（teclistamab-cqyv）が承認され、前者は日本でも承認された。

リンク： FDAのプレスリリース


第2のRET阻害剤も本承認切替え
（2023年8月9日発表）

FDAはジェネンテックのRET変異型非小細胞性肺癌用薬、Gavreto（pralsetinib）を本承認した。20年に第2相試験成績に基づいて成人のRET融合陽性転移非小細胞性肺癌用薬として加速承認したが、今回、追加症例の成績も踏まえて、本承認に切替えた。症例数が114人から237人に増加、治療未経験の107人におけるORR（客観的反応率、盲検独立中央評価）は78％、メジアン反応持続期間は13ヶ月、白金薬レジメン歴を持つ130人では各63％と38ヶ月（！）、抗PD-(L)1抗体歴も持つ54人の探索的解析では各59％と22ヶ月だった。

類薬ではイーライリリーのRetevmo（selpercatinib）が昨年9月に本承認切替済み。RET変異型は非小細胞性肺癌の1～2％と小さいためか、ジェネンテックと米国外を担当するロシュは、開発元であるBlueprint Medicines（Nasdaq：BPMC）に権利返還を決めた。米国ではRET変異型甲状腺髄様腫やRET融合型甲状腺癌にも加速承認されているが、少なくとも前者は市販後薬効確認試験が困難として承認返上を決めた。

リンク： FDAのプレスリリース

【当面の主なFDA審査期限、諮問委員会】

PDUFA：

• 23年8月推　ファイザーのPF-06863135（elranatama、多発骨髄腫）
• 23年8月推　ファイザーのTalzenna（talazoparib、転移ホルモン抵抗性前立腺癌に適応拡大）
• 23年8～9月 UCBのBimzelx（bimekizumab、プラク乾癬）
• 23年8～10月推　ファイザーのetrasimod（中重度潰瘍性大腸炎）
• 23/8/16　　イプセンのSohonos（palovarotene、骨化性線維異形成症）
• 23/8/19　　アステラス製薬のZimura（avacincaptad pegol、加齢性黄斑変性による地図状萎縮）
• 23/8/20　　Regeneron PharmaceuticalsのREGN-3918（pozelimab、CHAPLE症候群）
• 23/8/20　　NeurocrineのIngrezza（valbenazine、ハンチントン舞踏病に適応拡大）
• 23/8/21　　ファイザーのPF-06928316（妊婦接種用新生児RSV予防ワクチン）
• 23/8/28　　BMSのReblozyl（luspatercept-aamt、MDSにおけるESA不応不耐限定解除）
• 23/8末　　  ValnevaのVLA1553（チクングニア熱ワクチン）
• 23/9/9 　 　BioLineRxのAphexda（motixafortide、多発骨髄腫の自家造血幹細胞移植に伴う得率向上）
• 23/9/11 　  武田薬品のTAK-755（先天的血栓性血小板減少性紫斑症）
• 23/9/15　 　ロシュの皮下注用Tecentriq（atezolizumab）
• 23/9/16　 　GSKのmomelotinib（骨髄線維症）

諮問委員会：

• 23/9/13　CRDAC：アルナイラムのOnpattro（patisiran。ATTR心筋症適応拡大）
• 23/9/27　CTGTAC：BrainStorm Cell TherapeuticsのNurOwn（ALS）

今週は以上です。