2024年9月7日

第1071回

 

【ニュース・ヘッドライン】

  • 原発性胆汁性肝硬変用薬がEUで承認取消寸前に　
  • イーライリリー、週一回型インスリンの第3相成績　
  • 31価肺炎球菌ワクチンを第3相に　
  • サノフィ、BTK阻害剤を二次性多発性硬化症に承認申請へ　
  • バイエル、ケレンディアは駆出率低下以外の心不全にも有益　
  • バイエルのXIa阻害剤はパワー不足か　
  • バイオジェン、スピンラザ増量試験が成功　
  • HGF調節剤のアルツハイマー試験がフェール　
  • Axsome社、meloxicam合剤を再承認申請　
  • Travere社のIgA腎症薬が本承認　
  • ノババックスのCOVID-19ワクチンも承認　
  • 当面の主なFDA審査期限、諮問委員会　

【訂正とお詫び】
今号のイーライリリーの週一回型インスリンに関する記事で、『尚、LY3209590は一型糖尿病の第3相は実施されていないようだ。』と書いてしまいましたが、確認不足による過ちでした。QWINT-5試験の対象は一型糖尿病です。お詫びして訂正・削除いたします。

【今週の話題】


原発性胆汁性肝硬変用薬がEUで承認取消寸前に
（2024年9月3日発表）

9月3日、英国のADVANZ PHARMAは、欧州委員会がOcaliva（obeticholic acid）の条件付き承認を取消したと発表、異議申立てなどの手段を取る考えを示した。9月5日、同社は欧州連合一般裁判所（第一審）が承認取消を一時的に差止めたと発表した。少なくとも同裁判所の決定が出るまでは時間を稼げることになる。もし承認取消が認められても司法裁判所に控訴することが可能だろう。

原発性胆汁性肝硬変（PBC)の標準的治療薬であるUDCA（ウルソデオキシコール酸）の類縁体で、ファルネソイドX受容体作動力価が上回る。Intercept PharmaceuticalsがPBC治療薬として開発し、16年に米国でUDCAに不十分応答/不耐患者向けに加速承認、EUで条件付き承認されたが、市販後薬効確認試験がフェール、全被験者でも発症早期のサブグループだけでも十分な臨床的便益が見られなかったため、今年6月にCHMP（医薬品諮問委員会）が承認取消を勧告した。FDAもこのCOBALT試験のデータを審査しており、9月13日の胃腸薬諮問委員会に上程、審査期限は10月15日となっている。

ADVANZは22年に米国外での事業権を取得した。Interceptは23年にイタリアのAlfasigmaに買収された。上場企業であったInterceptが発表したOcalivaの22年売上高は285.7百万ドル、ライセンス先も含めた世界売上高（non-GAAPベース）は343.8百万ドルだった。

リンク： ADVANZのプレスリリース（9/3付）
リンク： 同（9/5付）

【新薬開発】


イーライリリー、週一回型インスリンの第3相成績
（2024年9月5日発表）

糖尿病薬メーカーの双璧であるイーライリリーとノボ ノルディスクは週一回投与型インスリンの開発でも凌ぎを削っている。後者が一足先に承認申請したAwiqli（insulin icodec）は今年5～6月に欧日で二型限定なしで承認されたが、米国は製造問題や一型糖尿病において低血糖リスクが週一回型より高まる可能性があることなどから審査完了通知を受領した。一方、イーライリリーはLY3209590（insulin efsitora）で複数の第3相試験を実施中で、二型糖尿病の実薬対照非劣性試験の成功が5月に二本、今回は更に二本について、発表された。

QWINT-1試験はインスリン未経験の患者を試験薬群とinsulin glargine群に無作為化割付けして52週のHbA1cをベースラインと比較したところ、efficacy estimandベースでは各群1.31％と1.27％低下し、treatment-regimen estimandベースでは1.19％と1.16％低下した。QWINT-3試験は基礎インスリン経験者を試験薬群とinsulin degludec群に無作為化割付けして26週のHbA1cをベースライン値と比較したところ、efficacy estimandでは各群0.86％と0.75％低下し、treatment-regimen estimandでは0.81％と0.72％低下した。

重度又は臨床的に重要な低血糖イベントの人年当り発生頻度はQWINT-1では0.50と対照群の0.88より小さかったが、QWINT-3（78週間追跡データ）では0.84と0.74だった。

尚、LY3209590は一型糖尿病の第3相は実施されていないようだ。

insulin efsitoraの第3相二型糖尿病試験成績


HbA1c低下（％）重度/臨床的重要低血糖
試験名対象、期間試験薬群対照群試験薬群対照群
QWINT-1ナイーブ、52週1.311.270.500.88
QWINT-2同上1.341.260.580.45
QWINT-3経験者、26週0.860.750.840.74
QWINT-4同上1.071.076.65.9
注：対照薬はQWINT-1と4がinsulin glargine、2と3がinsulin degludec。
ナイーブはインスリン未経験者、経験者は経験者。重度/臨床的重要低血糖の数値は人年当り発生頻度を示す。QWINT-4の数値はプレスリリースまま。
HbA1cはefficacy estimandベース（米国のレーベルに記載されるであろうtreatment-regimen estimandの成績が4本中2本でしか公表されていない）。

出所：プレスリリースなどから作成。
リンク： 同社のプレスリリース


31価肺炎球菌ワクチンを第3相に
（2024年9月3日発表）

米国カリフォルニア州のVaxcyte（Nasdaq：PCVX）は31価肺炎球菌ワクチンVAX-31の第1/2相試験成績を公表した。50歳以上の1015人を組入れて、低量群は各血清型の抗原を1.1mcg、中量群は2.2mcg、高量群は3.3mcgずつ接種した（但し、1型、5型、22F型に関しては各群1.65mcg、3.3mcg、4.4mcg）。対照群はファイザーのPrevnar 20を接種した。

OPA（オプソニン化貪食活性）は、共通する20種類の血清型に関しては非劣性で一部の型ではGMR（幾何平均比）が上回った。中量群では五つの型、高量群では7つの型で有意水準に達していた。本丸であるVAX-31だけがカバーしている11の型ではGMRが有意に上回った。25年央に第3相試験を開始する考え。

他の肺炎球菌ワクチンのカバレッジはMSDの莢膜ポリサッカライド・ワクチンPnuemovaxが23価、沈降結合型ワクチンのVaxneuvanceが15価、Capvaxiveが21価。開発品ではGSKのGSK5101955が24価となっており、今のところ、VAX-31が一番多い。
肺炎球菌ワクチンのカバレッジ


1
2
3
4
5
6A6A/C 6B 7F7C8
9N9V 10A 11A 12F14
15A15B15B/C16F17F18C19F19A20
20B22F23A23B23F24F31
33F35B
Pneumovax23価〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇
Vaxneuvance15価〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇
Prevnar 2020価〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇
Capvaxive21価〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇
VAX-3131価〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇
GSK510195524価〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇
出所：各種資料より作成。

リンク： 同社のプレスリリース


サノフィ、BTK阻害剤を二次性多発性硬化症に承認申請へ
（2024年9月2日発表）

サノフィはSAR442168（tolebrutinib）の第3相試験の結果を公表した。再発の見られない二次性多発性硬化症（nrSPMS）を組入れたHERCULES試験では進行遅延効果が確認された。一方、再発性多発性硬化症を組入れた二本では再発抑制効果が同社のAubagio（teriflunomide）を上回らなかったが、副次的評価項目である悪化遅延効果が二本のプール分析で示唆された。このため、nrSPMS用薬として承認申請する考え。承認されたら初のnrSPMS用薬となる。

2020年にPrincipia Biopharmaを37億ドルで買収して入手した脳浸透性BTK阻害剤。22年に薬物誘導性肝障害の懸念からFDAや独立データ監視委員会が臨床試験の新規組入れにブレーキをかけたが、上記三本は既に組入れ済みであったため、大きな影響はなかった。

HERCULES試験ではEDSS（Expanded Disability Status Scale）がベースライン値が5点以下の場合は1点以上、5点超の場合は0.5点以上、上昇するまでの期間を偽薬と比較した。GEMINI試験では再発率を同社のAubagio（teriflunomide）と比較した。データは9月20日にECTRIMS学会で発表する予定。効果の多寡や上記安全性問題のアップデートが注目される。

リンク： 同社のプレスリリース


バイエル、ケレンディアは駆出率低下以外の心不全にも有益
（2024年9月1日発表）

バイエルは非ステロイド系ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤Kerendia（finerenone）の第3相FINEARTS-HF試験の成果をESC（欧州心臓学会）会議で発表した。NYHAクラスII-IVの症候性心不全でLVEF（左心駆出率）が40％以上の患者7463人を日米欧の施設で組入れて、標準治療に加えて最大20mgまたは40mg（未承認用量）を一日一回経口投与する便益を偽薬と比較したもの。

主評価項目は心血管死または心不全による入院/緊急受診。メジアン32ヶ月の追跡で、試験薬群は3003人中624人で1083回発生したのに対して、偽薬群は2998人中719人で1283件となり、率比は0.84、p=0.007だった。心不全入院/緊急受診が各群842件と1024件と大半を占め、率比は0.82。心血管死の発生率は各群8.1％と8.7％でp=0.076だった。

有害事象は高カリウム血症が偽薬群より多く低カリウム血症は少なかった。

Kerendiaは21～22年に米欧日で二型糖尿病による慢性腎疾患の腎機能低下や心血管増悪を抑制する薬として承認された。

リンク： 同社のプレスリリース


バイエルのXIa阻害剤はパワー不足か
（2024年9月1日発表）

バイエルは22～23年に活性化血液凝固第XI因子阻害剤BAY 2433334（asundexian）の第3相試験を二本開始したが、OCEANIC-AF試験は11ヶ月後に独立データ監視委員会が無益認定し、繰上げ中止となった。今回、ESC会議やNew England Journal of Medicine誌でデータが公表されたが、便益は実薬より見劣りし、危険は少ないという抗凝固薬にはありがちなものだった。もう一本は続行中。

この試験は抗血小板薬を服用している心房細動の患者を組入れて、便益面では卒中/全身性塞栓症のリスクを、危険は大出血（ISTH基準）を、apixaban（BMSのEliquis）と比較したもの。前者は非劣性解析であり、便益は同程度だが出血リスクは小さい、という仮説を立証する意図のようだ。

結果は、卒中/全身性塞栓症の発生数（率）が98人（1.3％）と対照群の26人（0.4％）を大きく上回り、ハザード・レシオは3.79だった。一方、大出血は各群17人（0.2％）と53人（0.7％）でハザード・レシオ0.32

もう一本のOCEANIC-STROKEは欧米中日などの施設で非心原性虚血性脳卒中または高リスクTIA（一過性脳虚血発作）の急性期患者を組入れて、抗血小板薬に追加する便益を偽薬追加と比較したもの。今年6月に、組入れ目標が9300人から12300人に拡大されたことがClinicalTrials.govに届出されている。おそらく、データ監視委員会が中間解析時に検出力不測を危惧し、組入れ拡大を勧告したのだろう。同時に、無益性の検定も実施したのではないだろうか。だとしたら、今のところは、大きな懸念が浮上していないということではないだろうか。

リンク： Picciniらの治験論文抄録（NEJM）
リンク： バイエルのプレスリリース
リンク： ESCの報道


バイオジェン、スピンラザ増量試験が成功
（2024年9月4日発表）

バイオジェンは脊髄性筋萎縮症（SMA)薬Spinraza（nusinersen）の投与量を2～4倍に増やす試験の主目的を達成した。承認用量群との比較はトレンドに留まった模様なので、承認されるかどうかは不透明感がある。

SpinrazaはSMA患者の殆どで欠失しているSMA遺伝子の代わりにSMA2遺伝子を発現させる、髄腔内投与用アンチセンス・オリゴヌクレオチド。16～17年に米欧日で承認された。今回の第2/3相DEVOTE試験のパートBでは、未治療症候性SMAの乳児75人を高量群と承認用量群に2対1割付けしてた。高量群は50mgを2週おいて2回投与し、維持期は28mgを4ヶ月毎に投与した。承認用量群は12mgを2週毎に3回、更に30日後に1回、投与し、維持期は4ヶ月毎投与する。

主評価項目は高量群の6ヶ月後の運動機能の変化。CHOP-INTEND（Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders：16項目を0-4点で評価、大きいほど運動機能が高い）で評価した。対照群はSpinrazaの初承認時のエビデンスであるENDEAR試験のシャム（投与の振りだけ）群から適合する症例を分析したものを代用した。結果は群間差が26.19、p＜0.0001だった。承認用量群と比べても上回るトレンドが見られた（数値は未公表）。

深刻有害事象の発生率は高量群が60％、承認用量群は72％だった。因みにENDEAR試験では後者が76％、シャム群は95％だった。こうして並べてみると、SMA試験に関しては薬の安全性を反映する指標にはならなそうだ。

リンク： 同社のプレスリリース


HGF調節剤のアルツハイマー試験がフェール
（2024年9月3日発表）

Athira Pharma（Nasdaq：ATHA）はATH-1017（fosgonimeton）の第2/3相LIFT-AD試験がフェールしたと発表した。薬物治療を受けていない中重度アルツハイマー病患者を組入れて偽薬または40mgを一日一回皮下注し、GST（全般的統計的検定：：ADAS-cog11とADCS-ADL23の複合評価方法）の変化を6ヶ月間追跡したが、有意な差はなかった。副次的評価項目のADAS-cog11の低下（悪化）は各群0.39点と1.09点でp=0.35。同じくADCS-ADL23の改善（上昇）は-0.02点と0.65点でp=0.61だった。

ATH-1017はHGF（肝細胞増殖因子）調節剤のプロドラッグで、ニューロンの増殖生存などを調停するHGF/METシステムに介入、神経保護作用や抗炎症作用を発揮すると想定された。第2相試験で記憶処理速度を改善する作用が見られなかったが、認知運動機能の向上が示唆されたため、第3相ではアセチルコリン還元酵素阻害剤服用者を除外して再挑戦したものの、駄目だった。

リンク： 同社のプレスリリース


【承認申請】


Axsome社、meloxicam合剤を再承認申請
（2024年9月4日発表）

米国NY州のAxsome Therapeutics（Nasdaq：AXSM)はFDAにAXS-07を再承認申請し受理されたと発表した。審査期限は来年1月31日。

21年に片頭痛の急性期治療薬として承認申請視したが製造問題などにより22年5月に審査完了通知を受領していた。

AXS-07はNSAIDのmeloxicamと片頭痛治療薬として承認されている5-HT1作動剤、rizatriptanの合剤。

リンク： 同社のプレスリリース

【承認】


Travere社のIgA腎症薬が本承認
（2024年9月5日発表）

Travere Therapeutics（Nasdaq：TVTX）は、FDAがAT1受容体・ETA受容体拮抗剤Filspari（sparsentan）の加速承認を本承認に切替えると共に、適応範囲を拡大したことを公表した。23年に米国で成人の急速進行リスクのある原発性IgA腎症のモノセラピーとして加速承認されたが、エビデンスとなったPROTECT試験の長期追跡データで副次的評価項目である110週eGFR（推算糸球体濾過量）の低下が対照薬であるirbesartanより小さかったため。

IgA腎症の開発は、今回のように、36週時点の尿蛋白クレアチニン比を実薬と比較し有意に上回れば承認申請して加速承認を取得、110週時点のeGFRでも非劣性なら本承認切替を申請、という手順が一般的だ。Filspariは昨年9月、eGFR解析結果を発表したが、FDA向けの解析はp=0.058とフェール、EU向けの第6-110週における解析はp=0.037で成功、という内容だったため、承認されるかどうか当方は危惧していた。驚くべきことに、レーベルに記載されたデータはp=0.0168と様変わりしていた。投与を止めたり免疫抑制剤による治療を開始した患者も継続追跡する、intent-to-treatベースの数値を採用したようだ。期中に免疫抑制剤によるレスキュー治療を開始した患者の比率は試験薬群は3％、irbesartan群は9％と大きくは違わないので、投与を止めてeGFRが悪化した患者の群間差がマジックを可能にしたのではないか。

レーベルによると、eGFRの低下は試験薬群が3.0mL/分/1.73m2/年、irbesartan群は4.2mL/分/1.73m2/年で、群間差は1.2mL/分/1.73m2/年、p=0.0168だった。

適応範囲の拡大は、「急速進行リスクのある、一般的にはUPCR≧1.5g/gの、」という限定が、今回、「進行リスクのある」に緩和された。肝毒性と胚胎毒性に関する枠付き警告は従来通り。

リンク： 同社のプレスリリース


ノババックスのCOVID-19ワクチンも承認
（2024年8月30日発表）

Novavax（Nasdaq：NVAX）はNuvaxovidの24/25年フォーミュラがFDAにEUA（非常時使用認可）されたと発表した。ビオンテック/ファイザーとモデルナの製品はKP.2系統のmRNAを配合しているが、Nuvaxovidは今となっては唯一の抗原配合型COVID-19ワクチンで、KP.2の親系統に当たるJN.1系統のものを採用している。12歳以上が対象。

このワクチンは日本でもライセンシーの武田薬品が承認申請し、第二部会で報告されたのでまもなく承認されそうだ。

リンク： 同社のプレスリリース

【当面の主なFDA審査期限、諮問委員会】




PDUFA
24/9推JNJのDarzalex Faspro（daratumumab、hyaluronidase-fihj、HSCT補助療法）
24/9/13ロシュのOcrevus皮下注（ocrelizumab、hyaluronidase、多発性硬化症）
24/9/18Vanda PharmaceuticalsのVLY-686（tradipitant、胃麻痺）
24/9/21Zevra Therapeuticsのarimoclomol（ニーマン・ピック病C型）
24/9/24IntraBioのIB1001（ニーマン・ピック病C型）
24/9/25MSDのKeytruda（pembrolizumab、未治療胸膜中皮腫）
24/9/26Karuna Therapeutics（BMS）のKarXT（xanomelineとtrospium、統合失調症）
24/9/26Syndax PharmaceuticalsのSNDX-5613（revumenib、難治再発KMT2A再編成急性白血病）
24/9/27リジェネロンのDupixent（dupilumab、好酸球性COPDを追加）
24/9/27サノフィのSarclisa（isatuximab-irfc、未治療多発骨髄腫4剤併用）
24/10推ファイザーのmarstacimab（血友病）
24/10推CSLのCSL312（garadacimab、遺伝性血管浮腫）
24/10推イーライリリーのEbglyss（lebrikizumab、アトピー性皮膚炎）
24/10/6Merusのzenocutuzumab（NRG1融合陽性のNSCLCと膵癌）
24/10/8BMSのOpdivo（nivolumab、非小細胞性肺癌術前術後療法）
24/10/15Alfasigma（Intercept Pharmaceuticals）のOcaliva（obeticholic acid、アウトカム試験）
24/10/17アムジェンのLumakras（sotorasib、KRAS G12C変異再発転移結腸直腸癌）
24/10/25Iterum Therapeuticsのsulopenem etzadroxilとprobenecid（単純尿路感染症）
諮問委員会
24/9/9AMDAC：Iterum Therapeuticsのsulopenem etzadroxil/probenecid錠（非複雑性尿路感染症）
24/9/13GIDAC：Intercep（Alfasigma）tのOcaliva（obeticholic acid、加速承認維持の当否）
24/9/18PAC：小児用薬の市販後安全性監視（特別な議題はない由）
24/9/20VrBPAC：百日咳ワクチンの薬効確認試験の手法など
24/9/26ODAC：抗PD-1抗体の胃/食道癌における適応範囲（PD-L1陽性限定の当否）
24/10/10CRDAC：Stealth BioTherapeuticsのelamipretide（バース症候群）
24/10/31EMDAC：Lexiconのsotagliflozin（CKDを伴う一型糖尿病）



今週は以上です。

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