第1103回

【ニュース・ヘッドライン】

• FTC、アムジェンの企業買収に介入　
• WHIM症候群用薬の感染症予防効果を確認　
• PTC、フェニルケトン尿症の第3相が成功　
• Dermavant社、アトピー適応拡大試験が成功　
• 武田、ADAMTS-13補充療法を承認申請　
• FDA諮問委員会、NASH治療薬の承認に反対　
• FDA諮問委員会、胎児用RSVワクチンを支持　
• 第3のher2標的ADCは承認されず　
• 表皮水疱症の局所性遺伝子療法が承認　
• 二重特異性抗体がまたまた承認　
• 新作用機序のドライアイ治療薬が承認　
• リンヴォックがクローン病に適応拡大　

【今週の話題】

FTC、アムジェンの企業買収に介入
（2023年5月16日発表）

アムジェンは、昨年12月、Horizon Therapeutics（Nasdaq：HZNP)を約280億ドルで買収すると発表したが、FTC（米国連邦取引委員会）が裁判所にtemporary restraining order（差止仮処分）とpreliminary injunction（予備的差止命令）を請求したため、今年上期中に完了という当初計画を先送りせざるを得なくなった。FTCは民主党政権誕生以来、規制強化を示唆していたが、遂に、競争制限的行為が未だ発生していない段階での介入に動き出した。

FTCによると、巨大企業であるアムジェンがそのリソースを活用してHorizonの主力製品である甲状腺眼症治療用の抗IGF-1R完全ヒト化抗体、Tepezza（teprotumumab-trbw）や、重度痛風の二次治療用ブタ由来尿酸酸化酵素、Krystexxa（pegloticase）の市場独占的地位を増強する虞がある。アムジェンは赤血球生成刺激剤や顆粒球コロニー形成刺激剤市場における新規参入企業に対抗するために、医療施設や保険組織に対して複数の製品の合計売上高に応じたボリューム・ディスカウントを提供したことがある。ラインアップが乏しい会社にはとても太刀打ちできない、賢い方法だ。

尤も、当時FTCが介入した記憶はないし、今日でも、違法になるのだろうか？しかも、上記二品は競合品が無い/殆ど無いので、目の前の懸念というよりは将来発生するかもしれないが、しないかもしれない懸念だ。

それだけに、今回の動きは驚きだが、同時に、訴訟の成否が気にかかる。Prometheus Biosciencesと買収合意しているMSDや、Seagenと買収合意しているファイザーはもっと注視しているだろう。

リンク： FTCのプレスリリース

【新薬開発】

WHIM症候群用薬の感染症予防効果を確認
（2023年5月16日発表）

X4 Pharmaceuticals（Nasdaq：XFOR）は、リードコンパウンドであるX4P-001（mavorixafor）の第3相WHIM症候群試験が成功、400mg一日一回経口投与により循環好中球絶対数（ANC）を臨床的に意味のある水準以上に長時間維持することができた（24時間中15時間、偽薬群は3時間弱）。当然、感染症予防効果も期待できるところだが、今回、副次的評価項目の成功を発表した。年率1回と偽薬群の4.5回を有意に下回り、G3以上の感染症や受診治療も抑制した。7月以降、早い段階に承認申請する考え。

WHIW症候群は希少常染色体優性遺伝性の原発性免疫不全の一つでW（ヒトパピローマウイルスによる疣贅）、H（低ガンマグロブリン血症）、I（再発性細菌感染症）、M（骨髄性細胞貯留）などの症状を示す。CXCR4受容体の遺伝子の機能獲得変異が原因で白血球のトラフィッキングが抑制されるため、免疫力が低下することが原因。

mavorixaforはCXCR4受容体アンタゴニスト。類薬ではMozobil（plerixafor）が自家造血幹細胞移植の補助薬として10年以上使われているが、どちらもオリジンはAnorMedで、X4はAnorMedを子会社化したジェンザイムを子会社化したサノフィから9年前にライセンスした。

リンク： X4社のプレスリリース


PTC、フェニルケトン尿症の第3相が成功
（2023年5月17日発表）

PTC Therapeutics（Nasdaq：PTCT）は、PTC923（sepiapterin）の第3相フェニルケトン尿症試験が成功したと発表した。承認申請に向けて当局と相談する考え。

フェニルケトン尿症はBH4（テトラヒドロビオプテリン）やPAH（フェニルアラニン水酸化酵素）の欠乏によりフェニルアラニン（Phe）の代謝ができず、精神症状などを発現する。治療薬はサントリーが開発した合成BH4、ビオプテンが欧米ではバイオマリン・ファーマシューティカルのKuvan（sapropterin）として販売されており、同社はPheアンモニアリアーゼをPEG化したPalynziq（pegvaliase-pqpz）もラインアップしている。

PTC923はBH4の前駆体を化学合成したもの。2020年にCensa Pharmaceuticalsを買収して入手した。第3相APHENITY試験は変わったデザインで、パート1では156人全員に2週間投与し、血中Phe値が15％以上低下した患者をパート2として試験薬群と偽薬群に無作為化割付けして6週間治療した。主評価項目はパート1でPheが30％以上低下した患者のベースライン比Phe減少率。

パート1では2/3の患者で30％以上低下した（平均66％減、比較的難治性の古典的フェニルケトン尿症患者16人でも60％減）。パート2では試験薬群（n=49）では63％減、偽薬群は1％増で、有意な差があった。

有害事象は頭痛や下痢が増加したが有害事象全体の発生率や深刻有害事象は大差なかった。

リンク： PTCのプレスリリース


Dermavant社、アトピー適応拡大試験が成功
（2023年5月16日発表）

Roivant Sciences（Nasdaq：ROIV）の子会社であるDermavant Sciencesは、Vtama（tapinarof）の二本目の第3相アトピー性皮膚炎試験が成功したと発表した。来年第1四半期に適応拡大申請する考え。

Vtamaはアリル炭化水素受容体（AhR）モジュレーターの局所クリーム製剤。民間療法であるコールタール療法と同様な作用機序を持ち表皮細胞の分化や防御力強化を促す。昨年5月に米国で軽度から重度までの尋常性乾癬治療薬として承認された。

アトピー性皮膚炎の第3相では2歳以上の小児・成人患者に乾癬用と同じ1％クリームを一日一回塗布して8週後の奏効率を偽薬と比較した。今回のADORING 1試験も、3月に成功発表されたADORING 2試験も、IGAベースの主評価項目もEASI75ベースの副次的評価項目も偽薬群をかなり上回った。

第3相アトピー性皮膚炎試験の奏効率

	ADORING 1			ADORING 2
Endpoint	Vtama	ビークル	p値	Vtama	ビークル	p値
vIGA-AD	45.4％	13.9％	<0.0001	46.4％	18.0％	<0.0001
EASI75	55.8％	22.9％	<0.0001	59.1%	21.2％	<0.0001

出所：会社資料より作成

有害事象や深刻有害事象の発生率は両群大差なかった。注視すべき有害事象のうち接触皮膚炎の発生率は大差なかったが、乾癬試験と同様に、毛包の炎症などの有害事象発生率が今回の試験では10.0％（偽薬群は0.7％）、ADORING 2試験では8.9％（偽薬群は1.5％）だった。

tapinarofはGSKが09年に子会社化した皮膚用薬メーカー、Stiefelが12年にWelichem Biotechからライセンスしたもの。その後、GSKは皮膚用薬に興味を失ない、18年にRoivantに権利を譲渡した。日本の皮膚疾患領域における権利は20年にJTが取得、鳥居薬品を通じて開発している。

リンク： Dermavantのプレスリリース

【承認申請】

武田、ADAMTS-13補充療法を承認申請
（2023年5月17日発表）

武田薬品はTAK-755をcTTP（先天的血栓性血小板減少性紫斑症）用薬として米国で承認申請し受理された。優先審査を受ける。審査期限は言及されていない。

cTTPは米国で300～400人が罹患する希少疾患。vW因子を切り出す酵素、ADAMTS-13（a disintegrin-like and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motifs 13）の欠乏により、vW因子の超高分子量複合体が血栓を形成し、溶血性貧血や虚血性臓器障害、血小板減少症などを齎す。TAK-755は遺伝子組換え型ADAMTS-13。バクスアルタと合併したシャイアを武田が買収して入手した。

リンク： 同社のプレスリリース（和文）

【承認審査・委員会】

FDA諮問委員会、NASH治療薬の承認に反対
（2023年5月19日発表）

FDAは胃腸薬諮問委員会を招集し、Intercept Pharmaceuticals（Nasdaq：ICPT）がステージII/III非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）治療薬として承認申請したobeticholic acidについて意見を聞いた。便益が危険を上回ると認めたのは16人の委員のうち2人だけで12人が否と答え2人は棄権した。病理学的評価に基づき加速承認すべきと答えたのは一人だけで残りは第3相試験が更に進捗し臨床的便益が確認されるのを待つべきと回答した。

obeticholic acidは胆汁酸誘導体で、Ocaliva名で原発性胆汁性肝硬変の治療に10mgを一日一回経口投与することが欧米で承認されている。NASH用途はNIH（米国衛生研究所）主導試験の成功を受けて、第3相REGENERATE試験に進んだ。ステージII/IIIの患者を偽薬、10mg、25mgの三群に無作為化割付けして臨床的転帰（全死亡、末期肝臓疾患、肝移植など）を比較しているが、中間主評価項目に設定された18ヶ月時点の組織学的解析で25mg群が偽薬比有意な改善を示したため、承認申請された。FDAがガイドラインで示した、肝線維症が1ステージ以上改善しNASHが悪化しなかった患者の比率と、NASHが解消し肝線維症が悪化しなかった患者の比率のうち、前者が23.1％と偽薬群の11.9％を上回ったのである。但し、後者は両群大差なく、また、別途実施されたNASHによる非代償性肝硬変の第3相は前者と同様な評価項目がフェールした。

諮問委員会が懐疑的だったのは、線維症の改善が臨床的な便益につながるかどうか判然とせず、安全性面では、10mgでも薬物誘導性肝障害（DILI）のリスクがあるのに25mgを投与するリスクや、血糖値やコレステロール値などが上昇するリスクがあるため。DILIの発生頻度は偽薬群より1000人年当り2.4も高く、これは、FDAがDILIに関するガイドラインで示した、信頼区間上限が1000人当り1より小さいという基準を大きく上回っている。致死例はないが、試験薬群827人のうち一人がDILIにより肝移植を受けた。

承認は厳しそうだ。審査期限は6月22日。同社は欧州でも適応拡大申請したが、好ましい評価を得られず撤回を余儀なくされた。

リンク： 同社のプレスリリース


FDA諮問委員会、胎児用RSVワクチンを支持
（2023年5月18日発表）

FDAはVRBPAC（ワクチン及び関連生物学的製品諮問委員会）を招集し、ファイザーが承認申請した二価RSウイルスワクチン、Abrysvoを妊婦に接種して胎児が出生後に感染するリスクを抑制する用法の便益と安全性について意見を聞いた。便益は14人の委員全員が支持、安全性は10対4で支持が上回った。このワクチンは先に高齢者用に申請されており、VRBPACで便益も安全性も7対4対棄権1で多数の支持を獲得、審査期限は5月31日となっている。妊婦接種の審査期限は8月21日。

AbrysvoはA型とB型のRSウイルスのFサブユニットの融合前構造を抗原とするワクチンでアジュバントは無し。今回の用途は日本でも2月に承認申請された。エビデンスとなる第3相MATISSE試験は妊娠第2～3トリメスター（妊娠13週以降）に120mcgを一回接種して、出生後180日間の医療が必要な重度RSV性下部気道疾患などのリスクを偽薬と比較した。中間解析でワクチン効率69.4％（99.5％信頼区間44.3-84.1％）、ワクチン群の罹患率0.5％に対して偽薬群は1.8％となり、成功認定された。尚、共同主評価項目のうち90日間のデータも有意だったが、重症以外の症例も含む解析は180日間も90日間もフェールした。

安全性で4人が疑問を呈した主因は早産の発生率が5.6％と偽薬群の4.7％より数値上、多かったことのようだ。第2相でも、GSKのワクチンでも、同様な傾向が見られた模様。ワクチン群の新生児の死亡は8例あったが、接種の10日後の早産に伴う合併症で死亡した一人については、ワクチンとの関連性を否定できないとFDAは判定した。尚、安全性解析対象は約3600人なので発生率は高くはない。但し、人口全体の早産率は1割程度といわれているので、この試験でも臨床試験バイアス（病弱だったり色々なリスクを持っている人は組み入れられないため実医療では同じ成績は望めない）が働いている可能性があり、現実の医療ではリスクがもっと高まるかもしれない。

効果の持続期間は明確ではないが、生後180日から360日の期間の感染者数は両群大差ないので、半年と考えた方がよさそうだ。流行期は冬なので予定日が9月の場合は効果をフルに享受できることになる。4月の場合はあまり期待できないことになるが、早く生まれる可能性もあるので、一概には言えないだろう。

リンク： 同社のプレスリリース


第3のher2標的ADCは承認されず
（2023年5月15日発表）

オランダのByondisは欧米でSYD985（vic-trastuzumab duocarmazine）をher2陽性切除不能局所進行性/転移性乳癌の3次治療薬として承認申請しているが、米国は審査完了通知を受領した。詳細は不明だが、FDAの指摘/照会事項に対する回答を用意するには時間と追加的な経営資源が必要としているので、提携や身売りのような戦略的選択肢の検討を迫られるかもしれない。

抗her2抗体とストレプスマイシン系の新規DNA結合剤の抗体薬物複合体。二種類以上のher2標的レジメンまたはKadcyla（ado-trastuzumab emtansine）による治療歴を持つ患者を組入れた第3相TULIP試験でPFS（無進行生存期間、第三者評価）のメジアン値が7ヶ月と、trastuzumabとcapecitabineの併用など4種類のレジメンから医師が選んだ薬を投与した群の4.9ヶ月を上回り、ハザードレシオは0.64だった。全生存期間は予備的解析でメジアン値は20.4ヶ月と16.3ヶ月で4ヶ月程度の延長が示唆されたがハザードレシオは0.83、p=0.153に留まっている。

同じ用途で先に承認された第一三共/アストラゼネカのEnhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）はDESTINY-Breast02試験でlapatinibまたはtrastuzumabをcapecitabineと併用した群と比べたPFS（同）が0.36、全生存期間も0.66で有意、13ヶ月程度の延命効果が見られた。

リンク： 同社のプレスリリース

【承認】

表皮水疱症の局所性遺伝子療法が承認
（2023年5月19日発表）

FDAはKrystal Biotech（Nasdaq：KRYS）のVyjuvek（beremagene geperpavec-svdt）を栄養障害型表皮水疱症（DEB）の治療薬として承認した。COL7A1遺伝子変異を持つ生後6ヶ月以上の患者が適応になる。同社は第3四半期に上市の予定。欧州でも下期に承認申請する予定で、日本でも25年上市を目指してPMDAと相談中。

DEBは真皮と表皮を繋ぐ係留線維の構成成分である7型コラーゲンの遺伝子、COL7A1の機能喪失変異により、皮膚が脆弱で水疱やびらんが生じやすく、感染症や扁平上皮腫を合併するリスクもある。患者数は米国で3000人程度の希少疾患。Vyjuvekは増殖能やゲノム統合能を除去した遺伝子組換え型1型単純ヘルペスウイルス（HSV-1）をベクターとしてCOL7A1遺伝子をケラチノサイトや線維芽細胞に導入する。ゲル製剤を創傷箇所に週一回、閉鎖するまで皮内注射を反復する。優性DEB30人と劣性DEB1人を組入れた試験で、塗布部位の完全閉鎖率は65％、同じ患者の偽薬塗布部位は26％で有意な差があった。

口内や目に症状が出る場合もあるようだが、塗布できないので効果は期待できない。皮膚は新陳代謝するので治療効果は永続しない。主な有害事象は掻痒、悪寒、扁平上皮腫など。

同社は7年前にDEB治療薬を開発するために設立された。今回の承認で希少小児病用薬優先審査バウチャを取得した。価格はバイアル当り$24250の予定で、患者一人当り平均年63万ドル程度を見込んでいる模様（リベート前）。

リンク： FDAのプレスリリース


二重特異性抗体がまたまた承認
（2023年5月19日発表）

FDAはジェンマブがアッヴィと共同開発したEpkinly（epcoritamab-bysp）を加速承認した。CD20とCD3を架橋する二重特異性抗体で、成人の二次以上の治療歴を持つ難治/再発びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（not otherwise specified）やハイグレードB細胞リンパ腫に用いる。4週毎に皮下注した臨床試験でORR（客観的反応率、独立評価委員会方式）が61％、メジアン反応持続期間は15.6ヶ月だった。完全反応率は38％。クラス・イフェクトであるサイトカイン放出症候群の発生率は51％、ICANS（免疫イフェクター細胞関連神経毒性症候群）は6％、深刻感染症は15％だった。

価格は月37500ドルの見込み（3割自己負担で毎月100万円以上！）。欧州でも昨年11月、日本は12月に、承認申請された。

リンク： FDAのプレスリリース


新作用機序のドライアイ治療薬が承認
（2023年5月18日発表）

Bausch + Lomb（NYSE/TSX：BLCO）とライセンス元のNovaliqは、FDAがMiebo（perfluorohexyloctane）をドライアイ治療薬として承認したと発表した。審査期限は6月で、同社は7月以降に発売する予定。

類液層にレイヤーを形成し涙が蒸発するのを防ぐ、新規作用機序を持つ。一日4回、一滴を点眼する。マイボーム腺機能不全によるドライアイを治療した第3相試験で角膜フルオレセイン染色検査値や乾燥度ビジュアル・アナログ・スケールが偽薬比有意に改善した。有害事象は霞目や充血。マイボーム腺機能不全はドライアイの多くで見られるためか、FDAは適応を限定しなかった。成人限定もされていないが、小児における効果や安全性は確認されていないと記されている。

リンク： 両社のプレスリリース


リンヴォックがクローン病に適応拡大
（2023年5月18日発表）

FDAはアッヴィのRinvoq（upadacitinib）を成人の中重度活性期クローン病に用いることを承認した。TNFブロッカーを用いても十分に応答しない、または不耐の患者が適応になる。寛解導入期は45mgを一日一回、12週間投与する。寛解維持の推奨用量は15mg一日一回だが重症例などは30mgも可。

RinvoqはJAK1阻害剤で、これまでにリウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎に承認されている。枠付き警告は感染症、死亡リスク、腫瘍、心筋梗塞や脳卒中、血栓症。

リンク： FDAのプレスリリース
リンク： アッヴィのプレスリリース

【当面の主なFDA審査期限、諮問委員会】

PDUFA：

• 23年5月推　ファイザーのPF-06651600（ritlecitinib、12歳以上の円形脱毛症）
• 23/5/22　Blueprint MedicinesのAyvakit（avapritinib、緩徐全身性肥大細胞腫に適応拡大）
• 23/5/27　Lexicon Pharmaceuticalsのsotagliflozin（心不全）
• 23/5/29　Sarepta TherapeuticsのSRP-9001（delandistrogene moxeparvovec、デュシェンヌ型筋ジストロフィー）
• 23/5/29　Innovivaのsulbactam-durlobactam（アシネトバクター感染症）
• 23/5/31　ファイザーのPF-06928316（60歳以上のRSVワクチン）
• 23年6月推　ファイザーのPF-06863135（elranatama、多発骨髄腫）
• 23/6/15　イプセンのBylvay（odevixibat、アラジール症候群に適応拡大）
• 23/6/16　GSKのmomelotinib（骨髄線維症）
• 23/6/16　BMSのCamzyos（mavacamten、閉塞性肥大性心筋症における中隔縮小治療の必要性の抑制に適応拡大）
• 23/6/17　F2GのF901318（olorofim、侵襲性アスペルギルス症）
• 23/6/20　argenxのefgartigimod（全身性重症筋無力症用薬の皮下注用新製剤）
• 23/6/21　Aldeyra TherapeuticsのADX-2191（methotrexate、硝子体注射用、原発性硝子体網膜リンパ腫）
• 23/6/22　Intercept Pharmaceuticalsのobeticholic acid（NASH）
• 23/6/23　Fabre-Kramer PharmaceuticalsのEXXUA（gepirone、鬱病）
• 23/6/27　Regeneron Pharmaceuticalsのaflibercept 8mg（wAMD、DME）
• 23/6/30　Biomarin PharmaceuticalのRoctavian（valoctocogene roxaparvovec、重度A型血友病）

諮問委員会：

• 23/6/8　AMDAC：アストラゼネカのnirsevimab（RSV下部気道感染症予防）
• 23/6/9　PCNSDAC：エーザイ/バイオジェンのLeqembiのアルツハイマー病本承認
• 23/6/15　VRBPAC：2023-24シーズンのCOVID-19ワクチン配合株について

今週は以上です。