第1064回

 

【ニュース・ヘッドライン】

• COVID-19関連：　
• 二価ワクチンが英国で条件付き承認　
• EMA、SKのワクチンの承認審査を開始　
• その他の領域：　
• EUもサル痘ワクチンの皮内注射を容認　
• KIT阻害剤の非進行性全身性肥満細胞腫試験が成功　
• 抗TROP-2抗体薬物複合体の転移乳癌実薬対照試験が成功　
• エンハーツ、市販後薬効確認試験も成功　
• 抗IL-1抗体の肺癌試験は三連敗　
• サノフィ、SERDの開発競争から零落　
• リムパーザをプリキモ前立腺癌に適応拡大申請　
• 米国でもポライビーを一次治療に適応拡大申請　
• チクングニア熱ワクチンの申請手続きに着手　
• Hutchmedと武田が申請撤回　
• 経口NMDA受容体拮抗剤が承認　
• ベータサラセミアの遺伝子療法が承認　

【COVID-19関連】

二価ワクチンが英国で条件付き承認
（2022年8月15日発表）

英国の薬品規制機関、MHRAは、モデルナのSpikevax二価ワクチン（オリジナル/オミクロン）を成人の追加接種用COVID-19ワクチンとして条件付き承認した。昨年11月にMSDの抗SARS-CoV-2薬Lagevrio（molnupiravir）を承認した時と同様に、日米欧に先駆けた。

オミクロン株対応ワクチンは現行のBA.5とBA.4をベースにしたものとBA.1ベースがあるが、英国は欧州大陸や日本と同じ、2020年のオリジナルの株とBA.1の抗原を25mcgずつ配合したもの。興味深いのは2020年と明記していることで、おそらく、中国で最初に流行した武漢株ではなく、欧州や中東に伝播した時に流行したD614G変異を持つ変異株をオリジナルと見做しているのだろう。

米国はBA.4/BA.5対応二価ワクチンを選択した。9～10月には接種が始まる見込みなので、メーカーは二種類の二価ワクチンを並行して生産しなければならない。mRNAワクチンは変異株対応ワクチンを素早く開発できることが長所だが、早いが故の悩みである。

リンク： MHRAのプレスリリース
リンク： モデルナのプレスリリース


EMA、SKのワクチンの承認審査を開始
（2022年8月18日発表）

EMA（欧州薬品庁）は、SK Chemicals GmbHのSKYCovione（開発コードGBP510/AS03）の条件付き承認に関する審査を開始した。SK Bioscienceがワシントン医科大学の技術を元にビル・アンド・メリンダ・ゲーツ財団やCEPIの支援を受けて開発したSARS-CoV-2スパイク蛋白ナノパーティクル・ワクチンで、GSKのパンデミック・アジュバント、AS03を添加して抗原性を強化している。

韓国、タイ、ベトナム、ニュージーランド、ウクライナ、フィリピンの施設で18歳以上の4037人を組入れて、4週おき2回接種の効果をアストラゼネカ/オックスフォード大学のVaxzevriaと比較した試験で、中和抗体力価も、抗体陽転率も、上回った。4月に韓国で本承認されている。

それにしても、COVID-19ワクチン開発の3番手グループがVaxzevriaを対照薬に選ぶのは、何故だろうか？有効期限が切れるまで待って廃棄するよりは臨床試験で活用したほうが良い、という考え方なのかもしれない。

リンク： EMAのプレスリリース

【今週の話題】

EUもサル痘ワクチンの皮内注射を容認
（2022年8月19日発表）

EMA（欧州薬品庁）のエマージェンシー・タスク・フォースは、Bavarian Nordic（Nasdaq Copenhagen：BAVA）のImvanexを皮下注射ではなく皮内注射する投与方法を是認した。但し、ワクチンが足りない時の便法として加盟国が実施することを容認しただけで、FDAのように、承認内容の一部変更を断行するわけではなさそうだ。

EUは13年にImvanexを天然痘予防ワクチンとして例外的環境条項に基づき承認、今年7月にはサル痘予防に用いることも承認した。0.5mLを4週おいて二回、皮下注射するが、皮内注射なら同程度の抗体を0.1mLで誘導できる。このため、Jynneos名で両用途に承認しているFDAは、今月上旬、皮内注射をEUA（非常時使用認可）し、更に、18歳未満の接種（皮下注射）もEUAした。

FDAの審査文書が公開され、皮内注射をFDAに承認申請したのはBavarian NordicではなくNIAID（米国立感染症アレルギー疾患研究所）の微生物学感染症部門であったことが判明した。青少年適応のほうは申請者が明記されていない。医師などが一部の患者について行う個別治験許可申請が100件に達しようとする中、FDAが成人の治験データや過去の天然痘生ワクチンの青少年データなどに基づき、自発的に認めた模様だ。

Bavarian Nordicは皮内注射に懐疑的と一部で報道されているが、FDA審査文書も、EMAがSPC（添付文書）一部変更を考えていない模様であることも、メーカー側のスタンスを反映しているのだろう。

リンク： EMAのプレスリリース

【新薬開発】

KIT阻害剤の非進行性全身性肥満細胞腫試験が成功
（2022年8月17日発表）

Blueprint Medicines（Nasdaq：BPMC）はAyvakit（avapritinib）の第3相非進行性全身性肥満細胞腫試験が成功したと発表した。第4四半期に適応拡大申請する予定。

20年に欧米で承認されたKIT/PDGFR阻害剤で、現在の適応は進行性の全身性肥満細胞腫とPDGFRアルファにD842V変異のある切除不能/転移消化管間質腫瘍（GIST）。全身性肥満細胞腫は9割以上でKITのD816V変異が見られる。臓器不全や血液疾患を合併する進行性患者よりも非進行性のほうが予後が良い。

第3相はISM-SAF（緩徐全身性肥満細胞腫症状評価フォーム）を用いて25mg一日一回服用の効果を偽薬と比較した。当初は30％低下奏効率を主評価項目としたが、FDAのアドバイスを受け入れ、スコアの平均低下幅に変更した。結果は、各群15.6と9.2、p=0.003となった。群間差は6点で当試験のパート1の16点よりだいぶ縮小した。副次的評価項目の解析はすべて成功。有害事象では末梢/眼窩周囲の浮腫が若干増加した。治療関連有害事象による治験離脱率は0.7％だった（偽薬群はゼロ）。

今後の注目はプライシング。既存の適応における一日用量はGISTは300mg、進行性全身性肥満細胞腫は200mgで開始して、不耐なら前者は100mg、後者は25mgまで減量するので25mg錠から300mg錠まで用意されているが、価格は全て同じなので、新しい用途でも薬剤費が月3万ドルを超えることになる。それほど深刻な病気ではないだけに、患者や医療保険が受け入れるかどうか、不透明だ。

リンク： 同社のプレスリリース


抗TROP-2抗体薬物複合体の転移乳癌実薬対照試験が成功
（2022年8月15日発表）

ギリアド・サイエンシズは、Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy）の第3相TROPiCS-02試験の全生存解析が成功したと発表した。データは未公表。米国ではすでに適応拡大申請したことも明らかにした。

腫瘍細胞で高発現するTROP-2を標的とする抗体とirinotecanの活性代謝物をリンカーで繋いだ抗体医薬複合体。20年に米国で転移トリプル・ネガティブ乳癌の三次治療薬として加速承認された。ギリアドは20年にImmunomedicsを約210億ドルで買収して入手した。

今回の試験は乳癌で最も多いタイプであるホルモン受容体陽性、her2陰性の転移乳癌で、内分泌療法薬、CDK4/6阻害剤、かつ2～4次の化学療法歴を持つ患者543人を試験薬群と医師がeribulin、capecitabine、gemcitabine、そしてvinorelbineの中から選ぶ群に無作為化割付した。主評価項目のPFS（無進行生存期間、盲検独立中央評価）はメジアン5.5ヶ月対4.0ヶ月、ハザードレシオ0.66、p＜0.0003となったことが6月のASCO（米国臨床腫瘍学会）で発表済み。ハザードレシオは良好だがメジアン値の差は1.5ヶ月に過ぎず、やや物足りない印象だった。

この時点（293人死亡）の全生存期間の中間解析は、メジアン値が13.9ヶ月対12.3ヶ月、ハザードレシオは0.84。イベント数が少ないため有意差が出なかったのはやむを得ないが、点推定値はやや失望的だった。今回の350人死亡時点の第二次中間解析は統計的だけでなく臨床的にも意味のある差があったとのことだが、データが公表されていないので何とも言い難い。

リンク： 同社のプレスリリース


エンハーツ、市販後薬効確認試験も成功
（2022年8月15日発表）

第一三共と開発販売パートナーのアストラゼネカは、Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）の第3相DESTINY-Breast02試験が成功したと発表した。データは未公表。欧米で最初に承認された適応と同じだが、EUで条件付き承認された時の市販後薬効確認試験なので、取り敢えず良かった。

この試験はher2陽性の切除不能/転移乳癌でロシュのKadcyla（ado-trastuzumab emtansine）による治療歴を持つ患者約600人を試験薬群とher2標的薬とcapecitabineの併用群に2:1割付してPFS（無進行生存期間、盲検独立中央評価）を比較したもの。

EnhertuはKadcyla対照試験が成功しており、今後は、今回のようなher2標的薬の中の三次治療薬ではなく二次治療薬として、あるいは、他のher2標的薬の追随を許さないher2低発現乳癌用薬として、使われていくだろう。その分、三次治療における出番は減るだろうから、その意味でも、今回の成功で得るものは多くないだろう。

リンク： 両社のプレスリリース


抗IL-1抗体の肺癌試験は三連敗
（2022年8月15日発表）

ノバルティスはIlaris（canakinumab）の第3相CANOPY-A試験がフェールしたことを明らか亜にした。ステージII/IIIの非小細胞性肺癌を全摘し、必要に応じて術後アジュバント療法も施行した患者1382人を組入れて、canakinumab（200mg）を3週毎皮注する効果を偽薬と比較したが、無病生存期間を有意に伸ばすことができなかった。

IlarisはIL-1ベータを標的とする抗体医薬で、クリオピリン関連周期性症候群や全身型若年性特発性関節炎などの治療に充てることが承認されている。ノバルティスの、市場性が小さくても作用機序が最もマッチする用途を優先し、承認後に大市場を狙う開発方針に則り、hsCRP亢進型冠動脈疾患に展開、第3相CANTOS試験が成功したが適応拡大は承認されなかった。

非小細胞性肺癌は二/三次治療docetaxel併用試験と一次治療免疫療法化学療法併用試験も行ったが、何れもフェールした。

リンク： 同社のプレスリリース


サノフィ、SERDの開発競争から零落
（2022年8月17日発表）

サノフィはamcenestrantの第3相エストロゲン受容体陽性乳癌試験二本を中止すると発表した。3月にホルモン療法歴のある局所進行/転移癌に単剤投与するピボタル試験がフェールしたのに続き、palbociclibに追加する効果をletrozole追加群と比較した第3相が中間解析で無益認定されたため。術後アジュバント歴を持つ患者を組入れた第3相も中止する。

選択的エストロゲン受容体零落剤（SERD）という、選択的エストロゲン受容体調節剤（SERM）とは若干異なった作用を持つ薬は複数の製薬会社が開発しており、先頭を走るRadius Healthはエーザイからライセンスしたelacestratを6～7月に欧米で承認申請した。他社の治験成績はそれほどでもなく、ドロップアウトする会社が増えるかもしれない。

リンク： サノフィのプレスリリース

【承認申請】

リムパーザをプリキモ前立腺癌に適応拡大申請
（2022年8月16日発表）

アストラゼネカと開発販売パートナーのMSDは、Lynparza（olaparib）を化学療法歴のない転移性去勢抵抗性前立腺癌（mCRPC）の治療にabiraterone及びprednisone（prednisolone）と併用する適応拡大を米国で申請し、受理されたと発表した。優先審査を受け、審査期限は今年第4四半期。

第3相PROpel試験に基づくもので、PFS（無進行生存期間、放射線学的な盲検独立中央評価）のメジアン値が27.6ヶ月とabiraterone・prednisone・偽薬併用群の16.4ヶ月を上回り、ハザードレシオは0.61だった。

LynparzaはPARP阻害剤の先駆者で、ある種のmCRPCや卵巣癌や乳癌、膵臓癌に承認されている。

リンク： 両社のプレスリリース


米国でもポライビーを一次治療に適応拡大申請
（2022年8月16日発表）

ロシュはPolivy（polatuzumab vedotin-piiq）をCD20陽性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）の一次治療に用いる適応拡大を米国で行い、受理されたと発表した。審査期限は来年4月2日。EUでは5月に承認、日本でも7月に第二部会で報告されたが、米国はFDAがより長期の追跡を求めたため、遅れた。

CD79bに結合する抗体をチューブリン重合阻害剤と結合した抗体薬物複合体で、19～21年に米欧日で難治/再発DLBLCの三次治療にbendamustine及びrituximabと併用する用途で承認された。一次治療におけるエビデンスはPOLARIX試験。標準的なレジメンであるR-CHOP（rituximab、cyclophosphamide、doxorubicin、prednisone、vincristineの5剤併用）と、このうちvincristineに代えてPolivyを用いる用法を比較したもので、PFS（無進行生存期間、担当医評価）のハザードレシオが0.73と良好な結果になった。G3/4有害事象の発生率は大差ないが、深刻な、あるいは致死的な有害事象は若干増加した。

リンク： 同社のプレスリリース


チクングニア熱ワクチンの申請手続きに着手
（2022年8月18日発表）

フランスのワクチン・メーカーであるValneva（Euronext Paris：VLA）は、米国でVLA1553のローリング承認申請手続きに着手した。年内に完了する予定。チクングニア熱ワクチンが承認されれば初。

チクングニア熱はネッタイシマカやヒトスジシマカなどのヤブカが媒介するウイルス性疾患の一つ。致死率はそれほど高くないようだ。VLA1553は弱毒化生ワクチン。米国の施設で18歳以上に一回接種したところ、28日後に268人中98.9％が防御的中和抗体力価を獲得していた。6ヶ月経過時点でも96.3％とあまり低下しなかった。重度有害事象の発生率は1.6％程度。

リンク： 同社のプレスリリース

【承認審査・委員会】

Hutchmedと武田が申請撤回
（2022年8月19日発表）

EMAは承認申請が二件、撤回されたことを明らかにした。

Hutchmed（和黄医薬、Nasdaq：HCM）はSevsury（surufatinib）を切除不能/転移進行性NET（神経内分泌腫瘍）薬として承認申請していたが、8月に撤回した。EMAは薬効評価方法やGCP（臨床試験実施基準）適合性、生産方法などに疑問を持ち、承認できないと考えていた。FDAも4月に審査完了通知を出しているが、こちらは、中国だけの試験であることや渡航制限により立入調査ができないことなどがボトルネックになったようだ。尚、中国では20年に膵臓以外のNETに、21年には膵NETにも、承認されている。

リンク： EMAのプレスリリース

武田薬品がExkivity（mobocertinib）の承認申請を撤回したことは7月に武田側も公表している。EGFRにエクソン20挿入変異のある局所進行/転移非小細胞性肺癌の二次治療薬として米国では昨年9月に加速承認され、当該市場をジョンソン・エンド・ジョンソンのRybrevant（amivantamab-vmjw）と二分している模様だが、CHMPは、反応率が低いことや対照試験のエビデンスがないことなどから、条件付き承認をしない考えだった。

米国の処方情報によるとORR（総合反応率）は28％、反応の持続期間はメジアン17ヶ月。特に低いようには感じないが、抗PD-1/PD-L1抗体など他にも選択肢があることや、今回のEMAのリリースでは言及されていないが、命に係わるQTc延長などのリスクがあることも、考慮したのではないか。

リンク： EMAのプレスリリース

【承認】

経口NMDA受容体拮抗剤が承認
（2022年8月19日発表）

米国ニューヨーク州のAxsome Therapeutics（Nasdaq：AXSM)は、FDAがAuvelity（dextromethorphan Hbr、bupropion HCI）を成人の鬱病治療薬として承認したと発表した。前者の活性成分は鎮咳去痰薬として広く用いられているNMDA受容体アンタゴニストかつシグマ-1受容体アゴニストで、一錠に45mg配合。後者は鬱病治療や禁煙補助に用いられているが配合量は105mgで、開始用量（一日一回）でも維持用量（一日二回）でも従来の用途より3割強少ない。ノルアドレナリンやドーパミンの再取込阻害作用ではなく、dextromethorphanの代謝に係るCYP2D6を阻害する副作用を利用している。

第3相試験では、MADRS（モンゴメリー/アスベルグ鬱病評価尺度、ベースライン値は約33）が6週間で15.9低下し、12.1低下に留まった偽薬を有意に上回った。有害事象による治験離脱率は6.2％（偽薬群は0.6％）。

処方情報には抗鬱剤のクラス枠付警告である自殺思慮・試行が記された。禁忌は癲癇や過食症、拒食症など。配合成分を既に服用していないか、2D6相互作用のある薬を服用していないか、などを事前にチェックし、治療中は血圧上昇や双極障害躁症状の活性化に注意する。

19年に米国で承認された点鼻用NMDA受容体アンタゴニスト、ジョンソン・エンド・ジョンソンのSpravato（esketamine）は麻薬取締法上のスケジュールIII指定を受けており、処方や流通などにある程度の制限を受ける。一方、Auvelityは、麻薬指定されていない。適応も前者は難治鬱病限定、後者は限定なしだが難治鬱病試験はフェールと、かなり違っている。

優先審査指定された割には承認が1年遅れた。理由は明らかではない。

リンク： 同社のプレスリリース（Global Newswire）


ベータサラセミアの遺伝子療法が承認
（2022年8月17日発表）

bluebird bio（Nasdaq：BLUE)はFDAがZynteglo（betibeglogene autotemcel）を輸血依存ベータサラセミアの治療薬として承認したと発表した。280万ドルという価格で販売する予定。患者から採取したCD34陽性細胞にT87Q置換を施したベータ・グロブリン遺伝子をレンチウイルス・ベクターを用いて導入し、患者に戻す。第3相試験では36人中32人が一年以上、輸血不要になった。

EUでは19年に条件付き承認を得たが薬価交渉が長引き、販売を断念した。ドイツの場合、メーカー側は約180万ドルを5年分割払いとすることを提案したが、政府案は79万ドル（効果が持続したら成功報酬として更に16万ドル）と大きな隔たりがあった。米国は更に高価だが、費用対効果評価機関であるICERが5年分割で210万ドル（但し効果が持続しなくなったら分割払い打切り）なら見合うと判定している。

リンク： bluebirdのプレスリリース





今週は以上です。