【ニュース・ヘッドライン】
- COVID-19関連：
- ワクチン無料が終わる？
- モデルナは18歳以上の4回目接種を申請
- モデルナ、6ヶ月以上6歳未満に対象年齢拡大申請へ
- アストラゼネカの抗体医薬、EUでも肯定的意見
- その他の領域：
- ファイザー、S1PR調節剤の潰瘍性大腸炎試験が成功
- イミフィンジの子宮頸癌一次治療試験はフェール
- 一型糖尿病予防薬を再承認申請
- 中国の抗PD-l抗体が承認されず
- 前立腺癌の放射性医薬品が承認
- キイトルーダ、変異の多い進行内膜腫に正式承認
- オプジーボとしか併用できない抗LAG-3抗体が承認
- CDKL5欠乏症治療薬が承認
- ヤンセンとヴィーヴの筋注用HIV薬は最初から使える
【COVID-19関連】
ワクチン無料が終わる？
（2022年3月25日）
報道によると、米国政府内でCOVID-19ワクチンの無料提供を早ければ年内にも終了すべきとの意見が出ている。財源不足が主因の模様だ。従来から、パンデミックがエンデミックに変わったらどこかの段階で有償化されると考えられてきたが、依然として多くの感染者が発生し日本と比べたら多くの人が亡くなっている中で、思ったより早い動きだ。
米国が有償化した場合、日本も追随する可能性があるだろう。インフルエンザ・ワクチンも高齢者など以外は自己負担だが、一点異なるのは価格だ。欧米などの政府は一回分が20ドル程度で調達しているが、民間向けは、物流コストなどがかかることもあり、数倍に膨らむだろう。
ファイザーは、COVID-19ワクチンが開発段階だったころの投資家向けミーティングで、政府向けは通常の150～175ドルより安価になることを示唆した。当時はブースターショットは年1回以下と想定されていたので、プライマリー接種が一巡したら年間需要は半減すると想定されていたが、価格を倍増すれば高水準の売上高を維持できる見通しだった。これらのことから推測すると、メーカー側は民間向けの一回分の適正価格は40～175ドルと考えているのだろう。
有償化したら今以上に接種希望者が減るだろう。説得するためには、ブースターショットの有効性をもっとハッキリと調査分析し国民に伝える努力が必要だ。
モデルナは18歳以上の4回目接種を申請
（2022年3月17日発表）
モデルナはCOVID-19ワクチンmRNA-1273（elasomeran）を18歳以上の4回目接種に用いるEUA（非常時使用認可）をFDAに申請した。
BioNTech/ファイザーが65歳以上にComirnaty（tozinameran）の4回目接種をEUA申請した時はイスラエルの疫学研究と免疫原性試験をエビデンスとしたが、モデルナは米国とイスラエルの文献を用いたようだ。両者とも、4度目ともなると厳格な感染予防効果確認試験は不要という考えなのだろう。
対象年齢を高齢者に絞らなかったのは、CDC（米国疾病管理予防センター）や医師の裁量に委ねる趣旨とのこと。対象年齢やブースター接種など対象拡大が続く中、その一部に関してFDAとCDCの見解の相違が表面化しており、役割分担のあり方が問われている。
FDAは4月6日にワクチン及び関連生物学的製剤諮問委員会を収集して、ブースター接種に関する様々な論点について意見を聞く予定。二製品の4回目接種の当否というよりは、他のワクチンやオミクロン株対応ワクチン、5回目、6回目以降の接種など全般的な方針を議題に挙げる模様。
リンク： モデルナのプレスリリース
モデルナ、6ヶ月以上6歳未満に対象年齢拡大申請へ
（2022年3月23日発表）
モデルナはCOVID-19ワクチンmRNA-1273を6ヶ月以上6歳未満の幼小児に接種する対象年齢拡大を数週内に欧米などで申請すると発表した。第2/3相KidCOVE試験に2歳未満2500人と2～5歳4200人を組入れて25mcgを28日置いて二回筋注し、安全性や免疫原性を既承認の年齢層と比較したところ、大差なかった。
38度以上の発熱の頻度は2歳未満が17％、2～5歳が15％、6～11歳（50mcg二回接種）は24％だった。懸念材料である心筋炎や心膜炎、小児多系統炎症症候群は発生しなかった。18～25歳（100mcg二回接種）と比べた中和抗体幾何平均比（GMR）は2歳未満が1.3、2～5歳が1.0で非劣性だった。
ワクチン効率（感染予防効果）は各43.7％と37.5％。18歳以上の臨床試験では90％超だったが、流行株がオミクロンに代わった今日ではもっと低いだろうから、どこまでが世代特有の問題なのか、明らかではない。
mRNA-1273は欧州では6歳以上、日本でも12歳以上の初回免疫に承認されているが、米国は心筋炎などの懸念から12～17歳向けの承認審査が長引いている。同社は追加データを提出するとともに6～11歳向けの申請に着手した。
リンク： 同社のプレスリリース
アストラゼネカの抗体医薬、EUでも肯定的意見
（2022年3月24日発表）
アストラゼネカはEvusheld（tixagevimab、cilgavimab）をEUでもCOVID-19感染予防薬として承認申請しているが、CHMPが肯定的意見をまとめた。昨年12月にEUA（非常時使用認可）された米国と同様に12歳且つ体重40kg以上の人が対象だが、中重度免疫不全やワクチン不耐不適に限定してはいないようだ。
用量は各活性成分を150mgずつ順番に筋注する。この抗体カクテルはオミクロンのBA.2株には中和力価を維持しているがBA.1やBA.1.1には低下する。米国はBA.2の比率が急上昇しているもののこれまでの主流はBA.1.1であるため、FDAが推奨用量を300mgずつに倍増した。CHMPも異なった用量の検討を続けると記している。
オミクロン株出現の前に実施された第3相試験では、メジアン83日追跡中の試験薬群の感染率が0.2％（3441人中8人）に対して偽薬群は1.0％（1731人中17人）だった。各群の重症感染者はゼロと3人、死亡はゼロと2人だった。
リンク： CHMPのプレスリリース
リンク： アストラゼネカのプレスリリース
【新薬開発】
ファイザー、S1PR調節剤の潰瘍性大腸炎試験が成功
（2022年3月23日発表）
ファイザーはetrasimodの第3相ELEVATE 12潰瘍性大腸炎試験が成功したと発表した。長期試験の結果が今月中にも出た段階で承認申請に向かうだろう。
欧米、日本、ロシア、ウクライナなどの施設で一つ以上の治療薬に不応不耐だった中重度活性期潰瘍性大腸炎354人を組入れて、2mg錠を一日一回、経口投与する効果を偽薬と比較した。主評価項目である12週時点の臨床的寛解率だけでなく、副次的評価項目も全て成功した。
もう一本のELEVATE 52は52週時点の臨床的寛解率を検討している。
今月、Arena Pharmaceuticalsを企業価値ベース67億ドルで買収して入手したコンパウンドの一つで、S1P受容体調節剤。潰瘍性大腸炎がリード・インディケーション。
類薬ではブリストル マイヤーズ・スクイブのZeposia（ozanimod）をこの用途に用いる適応拡大が21年に欧米で承認されている。
リンク： ファイザーのプレスリリース
イミフィンジの子宮頸癌一次治療試験はフェール
（2022年3月24日発表）
アストラゼネカは抗PD-L1抗体Imfinzi (durvalumab)の第3相局所進行性子宮頸癌一次治療試験がフェールしたと発表した。770人の患者を組入れて化学放射線療法に追加する効果を検討したが、PFS（無進行生存期間）を有意に伸ばすことはできなかった。
類薬ではMSDの抗PD-1抗体Keytruda（pembrolizumab）はKeyNote-826試験が成功、米国で適応拡大が承認された。ImfinziとKeytrudaの試験の主な違いは、前者はPD-L1不問だが後者はCPS≧1限定であること、前者は放射線療法も並行施行したが後者は化学療法だけであること、前者は一次治療だが後者は再発治療も組入れたこと。これらの違いが成否につながったのかもしれない。
リンク： 同社のプレスリリース
【承認申請】
一型糖尿病予防薬を再承認申請
（2022年3月21日発表）
Provention Bio（Nasdaq：PRVB）はteplizumabを高リスク患者の一型糖尿病発症を遅らせる薬としてFDAに再承認申請し、受理された。審査期限は8月17日。
成熟T細胞のCD-3エプシロン鎖に結合するIgG1型ヒト化抗体で、18年にMacroGenicsからライセンスした。MacroGenicsがイーライリリーと提携して実施した一型糖尿病試験は2010年にフェールしたが、NIH（米国立医療研究所）が主導した第2相試験が成功。一型糖尿病の近親者を持ち、一型糖尿病に関連する二種類以上の自己抗体を持ち、OGTT（経口ブドウ糖負荷試験）高値の高リスク患者76人を組入れて、一日一回、2週間に亘って点滴静注したところ、臨床的に一型糖尿病と診断されるまでの期間が48ヶ月と偽薬群の24ヶ月を大きく上回った。
Provention Bioが20年に承認申請したが、臨床試験で用いられたイーライリリーの薬剤とAGC Biotech製の市販用バッチとの薬物動態的等価性などがネックとなり、審査完了通知を受領した。今回の申請では、FDA側の提案を受け入れて、曝露が臨床試験時と同程度（90％信頼区間が80～125％のレンジ内）になるよう用量を調節した。
リンク： 同社のプレスリリース
【承認審査・委員会】
中国の抗PD-l抗体が承認されず
（2022年3月24日発表）
イーライリリーは中国のInnovent Biologics（HKEX：01801）からsintilimabをライセンスし、米国で進行/転移非扁平上皮非小細胞性肺癌の一次治療薬として承認申請していたが、審査完了通知を受領した。一言でいえば、既に承認されている薬と比べて特に優れたところのない薬を、FDAに事前に相談せずに中国だけで実施した臨床試験に基づいて申請しても、承認しないということだろう。中国発の薬を競合品の4割引きで販売しようとしている会社は複数あるが、何はなくとも報連相だけは怠れない。
この抗PD-1抗体は中国でクラシック型ホジキン・リンパ腫など複数の癌に承認されている。今回のORIENT-11試験はpemetrexedと白金薬のレジメンに追加する効果を偽薬追加と比較したもの。PFS（無進行生存期間、独立放射線学的評価）がメジアン8.9ヶ月対5.0ヶ月、ハザードレシオ0.48、全生存期間のハザードレシオは0.60と良好な結果になり、中国では適応拡大が承認された。
しかし、FDAは2月の諮問委員会でデザインが不適切と断じた。ICH（医薬品規制調和国際会議）の多施設臨床試験や民族的要因に関する基準を充足していないこと、対照群は既に米国で承認されているKeytrudaと化学療法のレジメンであるべきこと、事前相談どころか結果が出た後で初めてFDAに情報提供したことなどを難じた。中国でKeytrudaのレジメンが承認されたのは本試験が始まった後だが、FDAは、その時点で患者同意書の改訂・コンセント再取得が行われなかったことも難じた。審査完了通知は、Keytruda対照非劣性試験の実施を推奨した。
こうして見ると中国の臨床試験は全部ダメと言っているわけではなさそうだ。特定人種だけの小規模な試験に基づいて承認した前例では、筋萎縮性側索硬化症用薬edaravoneがある。急性脳梗塞の治療用途では、各社の開発品の第3相が続々フェールする中で唯一、日本の試験が成功し承認され、治験論文が掲載されるのはNEJMか、Lancetか、JAMAかと期待していたら聞いたことのない医学誌で、期待された欧米での取得も実現しなかったトラウマがあるので、ALSでも承認されるかどうか心配していたが、杞憂だった。中国だけの試験でも、事前にFDAのプロトコル審査を受けたり、米国でも十分な薬がない病気や段階なら、承認される可能性はあるのではないか。
リンク： イーライリリーのプレスリリース
【承認】
前立腺癌の放射性医薬品が承認
（2022年3月23日発表）
FDAはノバルティス・グループのAdvanced Accelerator Applications社が申請したPluvicto（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan）を転移去勢抵抗性前立腺癌用薬として承認した。アンドロゲン受容体標的薬とタキサン系抗癌剤による治療歴を持ち、PET検査でPSMA（前立腺特異的膜抗原）陽性と判定された癌が適応になる。
半減期が72時間と比較的短い放射性核種、ルテチウム177を搭載した放射性医薬品で、7.4 GBq（200ミリシーベルト）を6週毎に最大6回、投与する。第3相試験ではメジアン生存期間が15ヶ月と標準療法/最良支持療法だけの群の11ヶ月を上回り、ハザードレシオは0.62だった。PFS（無進行生存期間、放射線学的評価）のハザードレシオは0.40だったが、対照群の早期離脱が多く、二重盲検ではなかったこともあり、解釈は困難であるようだ。有害事象は骨髄抑制や腎毒性など。
ノバルティスが18年に21億ドルで買収したEndocyte社がドイツのDKFZ癌研究所やハイデルベルグ大学病院と共同開発したもの。PMSAスクリーニング用のコンパニオン診断薬、Locametz（gallium Ga 68 gozetotide）も承認された。
報道によると、一回分の価格は42,500ドル。
リンク： FDAのプレスリリース
リンク： ノバルティスのプレスリリース
キイトルーダ、変異の多い進行内膜腫に正式承認
（2022年3月21日発表）
MSDは、Keytruda（pembrolizumab）をMSI-H（高度マイクロサテライト不安定性）またはdMMR(ミスマッチ修復欠損）の進行内膜腫に単剤投与することがFDAに承認されたと発表した。治癒的手術/放射線療法が適応にならず、全身性治療後に進行した患者が対象。エビデンスはKeyNote-158試験のコフォートDとKの90例。ORR（客観的反応率、盲検独立中央評価）が46％（完全反応率12％）、反応者の68％は12ヶ月以上持続した。
MSI-HやdMMR、TMB-H（腫瘍遺伝子変異量高スコア）は癌細胞の遺伝子変異の多さを示す指標。奇妙な蛋白が多く作られれば免疫応答を招きやすいだろうから、免疫応答を増強する抗PD-1/PD-L1抗体が効きやすいことが想定される。
Keytrudaは17年に米国でMSI-H/dMMRの切除不能/転移性固形癌の再発治療に加速承認された。エビデンスのうち症例が最も多い結腸直腸癌は、実薬対照延命効果確認試験のエビデンスに基づいて、20年にMSI-H/dMMRの切除不能/転移性結腸直腸がんの一次治療薬として本承認された。二番目に多いのが進行内膜腫で、ORR（同上）は14人中5人、36％だった。従って、今回の承認は新規の適応拡大というよりは、加速承認の一部が本承認に格上げされたと考えるべきである。
同様な適応ではグラクソ・スミスクラインの抗PD-1抗体、Jemperli（dostarlimab-gxly）が21年に白金薬レジメンによる治療歴を持ちdMMRの難治/進行内膜腫用薬として承認されている。
尚、MSI-HでもdMMRでもない進行内膜腫の再発治療にはKeytrudaとエーザイ/MSDのLenvima（lenvatinib）の併用が承認されている。
リンク： MSDのプレスリリース
オプジーボとしか併用できない抗LAG-3抗体が承認
（2022年3月18日発表）
ブリストル マイヤーズ・スクイブのOpdualag（relatlimab-rmbw、nivolumab）が12歳以上の切除不能/転移黒色腫用薬として米国で承認された。ファースト・イン・クラスの抗LAG-3抗体とOpdivoの活性成分の固定用量配合剤で、免疫細胞が癌細胞を見過ごす原因になりうる二つの異なったパスウェイを同時にシャットダウンする。
714人を組入れた第2/3相RELATIVITY-047試験では、relatlimab（160mg）とnivolumab（480mg）を4週毎点滴静注した群のPFS（無進行生存期間、担当医評価）がメジアン10.1ヶ月と偽薬・nivolumab併用群の4.6ヶ月を上回り、ハザードレシオ0.75、p=0.0055だった。
BMSのOpdivoとYervoy（ipilimumab）の併用と効果の面では大差なさそうだが、毒性がそれほど高まらないのが長所。治療関連有害事象発生率はG3/4が各群18.9％と9.7％、致死例は各3人と2人、治療関連有害事象による治験離脱率は14.6％と6.7％となっている。
承認申請時のプレスリリースには体重40kg以上が対象と記されていたが、レーベル上は限定されず、体重40kg未満の患者における至適用量は確立していないと注記するに留められた。
今回、抗LAG-3抗体を固定用量配合剤として商品化したのは、抱き合わせ販売することにより他社の抗PD-1/PD-L1抗体と併用できないようにしたのだろう。単純な抱き合わせ販売は反トラスト法違反の虞があるが、薬品業界では、皮注用ベータ・インターフェロンと経口ribavirinの同梱製品とか、しばしば見られるのが不思議だ。
リンク： BMSのプレスリリース
CDKL5欠乏症治療薬が承認
（2022年3月18日発表）
FDAはMarinus Pharmaceuticals（Nasdaq：MRNS)のZtalmy（ganaxolone）をCDKL5（cyclin-dependent kinase-like 5）欠乏症患者の癲癇発作を抑制する薬として承認した。中枢神経選択的GABA Aポジティブ・アロステリック・モジュレーターで、1800mg分の経口懸濁液を一日三回、服用する。臨床試験では主要運動性癲癇頻度がベースライン比で30.7％減少し、偽薬群の6.9％減より高い予防効果を示した。有害事象は傾眠、鎮静など。2歳児から適応になる。価格は年13万ドルと高い。
CDKL5欠乏症は数万出生に一人の遺伝子疾患で、脳が適正に機能する上で重要な蛋白の遺伝子に変異がある。X染色体上にあるため男子の出生は少ない。新生児のころから癲癇や重度の神経発達障害を示す。
03年にPurdue Pharmaからインライセンスした。EUでも承認審査中で、Orion社が販売権を持っている。
リンク： FDAのプレスリリース
リンク： Marinus社のプレスリリース
ヤンセンとヴィーヴの筋注用HIV薬は最初から使える
（2022年3月24日発表）
ジョンソン・エンド・ジョンソン・グループのJanssen PharmaceuticalとGSK/塩野義/ファイザーの合弁会社、ヴィーヴ・ヘルスケアは、夫々、Cabenuva（cabotegravir、rilpivirine）の米国のレーベルが改訂され、筋注用製剤を最初から使えるようになったと発表した。21年に承認された長期作用性インテグラーゼ阻害剤と長期作用性非核酸系逆転写阻害剤の同梱製品で、ウイルスを抑制できているHIV/IDS患者がスイッチすれば、月一回、または二か月に一回の筋注で足りるようになる。初承認時点では最初の28日間以上は経口製剤を服用しなければならなかったが、FLAIR試験の124週データに基づき、経口剤を挟んでも最初から筋注でも効果は同じと判定された。
リンク： JNJのプレスリリース
今週は以上です。
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