【ニュース・ヘッドライン】
- COVID-19関連：
- ラムダ・インターフェロンの第3相が成功
- ファイザー、ワクチンの4回目接種を認可申請
- ACTIV-2試験は中止、国際共同治験に鞍替え
- その他の領域：
- ESMO：キイトルーダのNSCLC術後補助療法データが発表
- 長期作用性甲状腺ホルモンの欧米第3相が成功
- ネクターのPEG化IL-2、オプジーボ併用試験がフェール
- サノフィ、SERDの転移乳癌試験がフェール
- キイトルーダとリムパーザのmCRPC試験が無益中止に
- アステラス、fezolinetantのアジア試験はフェール
- カボメティクスを肝細胞腫一次治療に申請するのは断念
- タケキャブ導入米社が承認申請
- アストラゼネカ、ファセンラの適応拡大はお預けに
- リンヴォックが潰瘍性大腸炎にも承認
【COVID-19関連】
ラムダ・インターフェロンの第3相が成功
（2022年3月17日発表）
米国の新興製薬会社Eiger BioPharmaceuticals（Nasdaq：EIGR）は、PEG-Interferon lamda-1aの第3相COVID-19外来治療試験が成功したと発表した。効果はファイザーのPaxlovid（nirmatrelvir、ritonavir）に見劣りするがワクチン接種者が多いので単純には比較できないだろう。
このTOGETHER試験はブラジルの12施設が参加した研究者主導プラットフォーム試験で、これまでにhydroxychloroquine、lopinavir/ritonavir、ivermectin、metforminの無益性とfluvoxamine maleateの有効性を確認た実績がある。今回は発症7日以内で軽中等症の、入院していないが重症化リスクを持つ1936人を組入れて、PEG-Interferon lamda-1a（180mcg）を一回皮注する効果を偽薬と比較した。主評価項目は28日間のCOVID-19関連の入院/ER6時間以上入室。優越性検定はベイズ確率を用いた。
結果は、偽薬群は1020人中57人、5.6％だったのに対して試験薬群は916人中25人、2.7％だった。ベイズ確率は99.91％と閾値の97.6％を上回った。死亡は各群4人と1人だった。昨年7月から今年2月までの試験期間中に様々な株が変遷したが、オミクロン株を含む様々な変異株に有効だった。有害事象発生率は両群同程度。
欧米で承認申請する考え。
元々はブリストル マイヤーズ・スクイブが2010年に買収したZymoGeneticsのコンパウンドで、Eigerは16年にライセンス、抗肝炎ウイルス薬として開発してきた。
リンク： 同社のプレスリリース
コミナティの4回目接種を認可申請
（2022年3月15日発表）
ファイザーとBioNTechは、65歳以上を対象に、COVID-19ワクチンComirnaty（tozinameran）の追加ブースター接種（以下、4回目接種）をEUA（非常時使用認可）申請した。エビデンスはイスラエルの疫学研究および免疫原性試験。前者はイスラエル厚生省が60歳以上の110万人超のデータを分析したもので、3回目から4ヶ月以上開けて4回目接種した人は3回接種のみの人と比べて感染率が1/2、重症疾患罹患率は1/4だった。
ファイザーのCEOであるAlbert Bourla氏は、CBSのFace the Nationというインタビュー番組で、ブースター接種一回だけでもCOVID-19による入院は防げるが感染は防げない、と発言した。根拠はよくわからないが、未発表のデータがある模様だ。ブースター接種は有効と聞いていたので驚かされるが、オミクロン株は別ということなのかもしれない。
インタビュアーは、FDAは当初はブースターは不要と言っていたが必要と意見を変え、国民を混乱させたと難じた。日々、蓄積されるエビデンスに基づいて判断するしかないので已むを得ないのだが、あまり繰り返すと不信感が高まりかねない。
リンク： 両社のプレスリリース
ACTIV-2試験は中止、国際共同治験に鞍替え
（2022年3月17日発表）
英国の新薬開発企業Synairgen（LSE：SNG）は、SNG001（interferon beta-1a、吸入用）の第3相COVID-19入院治療試験（SPRINTER）を行ったが、入院期間短縮効果を確認できなかった。一方、NIH（米国医療研究所）が主導する外来治療試験、ACTIV-2は、昨年10月に第3相フェーズアップが決定。入院・死亡リスク抑制が期待されたが、一転して、ACTIV-2試験全体が新規組入れ中止になってしまった。効果の問題というよりは、環境が変化しデザインの立て直しが必要になっのだろう。
第一は、オミクロン株の流行。マスター・プロトコル（21年6月時点）によるとREGEN-COV（casirivimab、imdevimab：和名ロナプリーブ）対照非劣性試験で、真の入院・死亡率2.3％を前提に、各群600人を組入れる予定だった。しかし、オミクロン株は重症化リスクが低いので、検出力を維持するためにはもっと多くの患者を組入れる必要があるだろう。また、REGEN-COVはオミクロン株に対する力価が低いことが判明。非対照試験がナンセンスになり、偽薬対照優越性試験に衣替えを迫られた。
第二は、ファイザーやMSDの抗SARS-CoV-2薬が実用化されたこと。対照薬を変えれば済む話だが、米国でも供給は十分でなく、効果が明らかに劣るMSDのmolnupiravirがPaxlovidに匹敵するほど処方されている模様なので、現実的ではないかもしれない。そもそも、既に二剤がEUA（非常時使用認可）されている状況で第三、第四の新薬の探索は最優先課題ではないかもしれない。
もしかしたら関係しているかもしれないのは、政府と議会の予算を巡る何時もの駆け引きだ。政府はこのままではワクチンや治療薬を調達できなくなると言っており、NIHの予算にも影を落としているのかもしれない。企業の出捐で埋めれば良いのだが、NIH主導試験のコンセプトは利益相反のない研究者による研究の支援なので、フリー・ランチは食い難い。相手が新興企業だと向こうの予算にも制約があるかもしれない。
他剤の動向を見ると、ACTIV-2試験はSAB Biotherapeutics（Nasdaq：SABS）のウシ由来抗SARS-CoV-2ポリクローナル抗体、SAB-185の試験も途中で止めた。感染・入院者が減少して検出力不足になったため。
一方、塩野義製薬とACTG（AIDSやCOVID-19の共同治験グループ）は、S-217622の第3相ACTIV-2d/CORPIO-HR試験着手を発表した。発症5日以内の非入院高リスク患者1700人を偽薬と2対1割付して重症化リスクを比較する。ACTIV-2試験との違いは、症例数の多さと、欧州、南ア、北米、アフリカ、アジアと多くの地域が参加すること、そして偽薬対照であることだ。おそらく、Paxlovidやmolnupirvirが未だ承認されていない、または調達できない国の患者を多く組入れるのだろう。
一連の動きを総合すると、ACTIV-2試験は、より多くの患者をより多くの国で組入れる方向に模様替えしていくのだろう。Paxlovidのような効果の高い薬が承認されると偽薬対照試験を行い難くなるので、扉が閉まらないうちに結果を出さなければならない。
リンク： Synairgenのプレスリリース
【新薬開発】
ESMO：キイトルーダのNSCLC術後補助療法データが発表
（2022年3月17日発表）
MSDは1月にKeytruda（pembrolizumab）の第3相KeyNote-091試験の成功を発表したが、ESMO（欧州臨床腫瘍学会）でデータが明らかになった。ステージIBからIIIAの早期非小細胞性肺癌の切除術を受けた患者1177人を偽薬と試験薬に無作為化割付してDFS（無病生存期間）を比較したもので、主評価項目は全体とPD-L1高発現（TPS≧50％）サブグループのDFSの二種類。
前者はハザードレシオ0.76、p=0.0014と成功した。メジアン値は各42.0ヶ月と53.6ヶ月で1年以上の差があった。後者は、意外なことに、ハザードレシオ0.82、p=0.14でフェールした。両群ともメジアン未達。引き続き追跡する予定。副次的評価項目の全生存期間は未成熟で、ハザードレシオ0.87、p=0.17となっている。
G3以上の有害事象発生率は各25.8％と34.1％。有害事象による治験離脱率は5.9％と19.8％、治療関連による死亡はゼロと4人だった。
この用途ではロシュのTecentriq（atezolizumab）のIMpower010試験も成功、米国で承認された。違いは、TecentriqはステージIBやPD-L1陰性には効果が見られず、TPSが1～49％よりも50％超の癌に対する効果の方が大きかった。また、Tecentriqはcisplatinベースの術後化学療法が適応になる患者を組入れたが、Keytrudaは不問。
従って、Keytrudaのほうが対象患者が多くなる可能性があるが、サブグループ分析結果とその解釈次第だろう。
リンク： MSDのプレスリリース
長期作用性甲状腺ホルモンの欧米第3相が成功
（2022年3月13日発表）
デンマークのAscendis Pharma（Nasdaq：ASND）はTransCon PTHの第3相副甲状腺機能低下症試験が成功したと発表した。第3四半期に米国で、年内に欧州でも、承認申請する予定。日本は別途、第3相試験を実施中で、第3四半期に結果が判明する見込み。
同社はホルモン薬をPEG化して作用を長期化するTransCon技術を持つ。第一号の週一回皮注用成長ホルモン製剤、SKYTROFA（lonapegsomatropin-tcgd）が21～22年に欧米で小児成長ホルモン欠乏症治療薬として承認されたところ。今回は甲状腺ホルモンをPEG化して、体内で徐々にPEGを切り離して作用を発揮するようにした。オート・インジェクターで一日一回、皮注する。
第3相は約80人を試験薬群と対照群（カルシウムと活性化ビタミンDだけを服用）に3対1割付して26週間治療して奏功率を比較した。奏効の定義は、カルシウム服用なし（600mg/日以下なら可）、活性化ビタミンD製剤も服用なしでアルブミン調整血清カルシウム・レベルが正常化（8.3～10.6mg/dL）すること。被験者の殆どが首の手術後の発症。ベースライン時点ではカルシウム製剤を2000mg/日前後服用、アルブミン調整血清カルシウム値は8.8mg/dLだった。
結果は78.7％対4.8％となり有意に上回った。症状やQOLに係る副次的評価項目も全て成功した。試験薬群では95％がカルシウム製剤も活性化ビタミンDも中止できた。カルシウムの尿排泄量も正常化した。忍容性面では、有害事象は対照群より少なく、治験離脱は各群1人と2人で有害事象によるものはなかった。試験薬群で投与過誤に伴う深刻治療時発現有害事象（心停止）が発生した。死亡も1例発生した（同じ患者だろう）が、試験薬とは関係なしと判定された。どんな投与過誤なのかは明らかではない。
リンク： 同社のプレスリリース
ネクターのPEG化IL-2、オプジーボ併用試験がフェール
（2022年3月14日発表）
ブリストル マイヤーズ・スクイブとNektar Therapeutics（Nasdaq：NKTR）は、第3相メラノーマ一次治療試験（PIVOT IO-001）がフェールしたと発表した。Opdivo（nivolumab）にPEG化IL-2製剤NKTR-214（bempegaldesleukin）を追加する効果を検討したが、三種類の主評価項目全てが期待外れだった。Nektarはリストラ断行を示唆した。
この試験は未治療の切除不能/転移メラノーマにOpdivoとNKTR-214（0.006mg/kgを3週毎投与）を併用する効果をOpdivoだけの群と比較した。しかし、PFS（無進行生存期間、盲検独立中央評価）もBICR-ORR（客観的反応率、同）もフェール。もう一つの全生存期間は未だ中間解析だが有望なものではなかったようで、最終解析を断念し盲検解除した。同様な術後アジュバント試験も盲検を打ち切った。
BMSは18年に一時金10億ドルと出資8.5億ドル、開発承認目標達成時報奨金14.3億ドル、販売目標達成時報奨金3.5億ドルという巨額を投じてNKTR-214の共同開発販売権を取得したが、減損を余儀なくされそうだ。
NKTR-214は腎細胞腫や膀胱癌でも第3相中。
リンク： 両社のプレスリリース
サノフィ、SERDの転移乳癌試験がフェール
（2022年3月14日発表）
サノフィはSAR439859（amcenestrant）のAMEERA-3試験がフェールしたと発表した。第2相だが成功なら承認申請を検討する筈だった。palbociclib併用で第3相一次治療試験も進行中。
SARS439859はエストロゲン受容体を選択的に零落する経口剤。本試験はホルモン療法歴を持つエストロゲン受容体陽性、her2陰性の局所進行/転移乳癌を組入れてPFS（無進行生存期間、独立中央評価）を医師が選択した薬と比較した。
類薬ではRadius Health（Nasdaq:RDUS）がエーザイから導入したelacestrantの第3相二次治療試験を行い、成功したが、PFSのハザードレシオは0.70と良好であった一方で、メジアン値の差は1ヶ月足らずと、医師が選んだ薬を大きく上回ることができなかった。この試験は、エストロゲン受容体1のライガンド結合ドメインに変異を持つESR1変異型を多く組み入れたが、このサブグループはハザードレシオ0.55、メジアン値の群間差2ヶ月弱ともう少し良い結果が出ている。開票前にインライセンスしたメナリニは22年内に承認申請する考え。
サノフィの試験はESR1変異型の組入れを増強してはいない模様なので、成否が分かれる敗因になったのかもしれない。
リンク： サノフィのプレスリリース
キイトルーダとリムパーザのmCRPC試験が無益中止に
（2022年3月15日発表）
MSDはKeytruda（pembrolizumab）をアストラゼネカと同社が共同開発販売しているPARP阻害剤Lynparza（olaparib）と併用でmCRPC（転移性去勢抵抗性前立腺癌）を治療する第3相KEYLINK-010試験を打ち切ると発表した。
化学療法と、abiraterone actate乃至はenzalutamideによる治療歴を持つ793人を組入れてPFS（無進行生存期間、盲検独立中央放射線学的評価）及び全生存期間をenzalutamideまたはabiraterone actateを投与する群を比較したが、PFSに続いて、今回、全生存期間も独立データ監視委員会が中間解析に基づき無益認定した。
G3～5の有害事象や薬物関連深刻有害事象は対照群より多かった。
Keytrudaは前立腺癌では高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）且つ又ミスマッチ修復（MMR）機能欠損を持つ癌のサルベージ療法として単剤投与することが承認されている。一方、Lynparzaは、相同組換え修復（HR)遺伝子変異を伴うmCRPCでabiraterone actateまたはzalutamideで治療しても進行が止まらなかった患者に単剤投与することが承認されている。
今回、もっと多くの患者に資するべく併用を探索したが、残念な結果になった。
リンク： MSDのプレスリリース
アステラス、fezolinetantのアジア試験はフェール
（2022年3月15日発表）
アステラス製薬は17年にベルギーのOgeda社を買収してNK3受容体拮抗剤ESN364（fezolinetant）を入手、閉経に伴うVMS（血管運動神経症状）の治療薬として開発してきた。欧米で実施した第3相薬効確認試験は二本とも成功、1年の長期安全性試験も良好な結果になり、承認申請に向かう予定だが、中韓台で実施した第3相はフェールした。偽薬比改善したが有意水準に届かなかった。
この三ヶ国はともかく、欧米で承認を取る上では大きな問題はないのではないか。
リンク： 同社のプレスリリース（和文）
カボメティクスを肝細胞腫一次治療に申請するのは断念
（2022年3月14日発表）
Exelixis（Nasdaq：EXEL）は肝細胞腫の一次治療にVEGFR阻害剤Cabometyx（cabozantinib）とロシュのTecentriq（atezolizumab）を併用した第3相試験の全生存期間の最終解析がフェールしたと発表した。同じVEGFR阻害剤であるsorafenibだけを投与した群と比べて良くも悪くもなかった。適応拡大申請は断念する。
VEGFに結合する抗体医薬Avastin（bevacizumab）とTecentriqを併用した第3相は全生存のハザードレシオが0.58とsorafenib単剤より効果が高く、20年に日米欧で適応拡大が承認された。同じようなアイディアなのに、案外だ。他社はエーザイとMSDがVEGFR阻害剤Lenvima（lenvatinib）とKeytrudaの第3相一次治療併用試験を実施中。
リンク： 同社のプレスリリース
【承認申請】
タケキャブ導入米社が承認申請
（2022年3月14日発表）
米国ニュージャージーのPhathom Pharmaceuticals（Nasdaq：PHAT）はvonoprazanをFDAに承認申請した。適応・効能はびらん性食道炎の治癒と胸やけの緩和で、治療と寛解維持を予定している。第3相びらん性食道炎試験では治癒率も寛解維持率もlansoprazole群と非劣性で、探索的に行われた優越性解析も成功した。安全性は、維持期のCOVID-19による深刻有害事象数に大きな偏りがあったが薬物関連とは判断されなかった。
武田薬品から欧米の権利をライセンスしたカリウムイオン競合型アシッド・ブロッカー。日本では14年に胃潰瘍の治療やピロリ菌除菌療法レジメンの一つとして承認された。Phathom社は昨年9月にピロリ菌除菌療法にamoxicillinと二剤併用、またはclarithromycinも加えた三剤併用を米国で承認申請している。
リンク： 同社のプレスリリース
【承認審査・委員会】
アストラゼネカ、ファセンラの適応拡大はお預けに
（2022年3月14日発表）
アストラゼネカはFasenra（benralizumab）を鼻茸を伴う管理不良慢性副鼻腔炎の治療薬として米国で適応拡大申請していたが、審査完了通知を受領した。追加データを求められた模様。同社は二本目の第3相が進行中と指摘しているので、一本だけではエビデンス不十分と判定されたのかもしれない。
Fasenraは協和キリンのBioWaからライセンスしたIL-5受容体アルファ・チェーンに結合するPOTELLIGENT抗体。17～18年に米欧日で重度好酸球性喘息症の治療薬として承認された。類薬であるグラクソ・スミスクラインのNucala（mepolizumab）を追いかけるように、HES（好酸球増多症候群）やEGPA（好酸球性多発血管炎性肉芽腫症）、好酸球性食道炎など様々な疾患で第3相試験中。
リンク： 同社のプレスリリース
【承認】
リンヴォックが潰瘍性大腸炎にも承認
（2022年3月16日発表）
アッヴィはRinvoq（upadacitinib）を中重度活性期潰瘍性大腸炎の治療に用いる適応拡大がFDAに承認されたと発表した。TNF阻害剤に不応不耐の成人に、寛解導入期は45mg、維持期は15mg（病状や応答性に応じて30mgも可）を一日一回経口投与する。日欧でも承認申請中。
アッヴィは既存の治療薬に不応不耐な患者と対象とする計画だったが、FDAはJAK阻害剤の副作用に強い関心を持っており、リウマチなどと同様に、TNF阻害剤を先に使用すべきと判断した。
リンク： 同社のプレスリリース
今週は以上です。
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