【ニュース・ヘッドライン】
- COVID-19関連：
- ファイザーの抗ウイルス薬が入院死亡を8割抑制
- 抗SARS-CoV-2抗体は8ヶ月に亘って感染を予防
- コミナティのブースター接種を全成人に認めるよう要請
- 血管作動性腸管ペプチドはEUAされず
- アビガンの海外試験がフェール
- その他の領域：
- オプジーボの肺癌ネオアジュバント、延命効果も確認
- GIST4次治療薬の2次治療試験がフェール
- CHMPがロナプリーブなどの承認を支持
- 初度治療にも使える真性赤血球増加症治療用インターフェロンが承認
【COVID-19関連】
ファイザーの抗ウイルス薬が入院死亡を8割抑制
（2021年11月5日発表）
ファイザーは、PAXLOVID錠の第2/3相軽中等症COVID-19外来治療試験が中間解析で成功したと発表した。組入れを打切り、承認申請に向かう予定。治験成績は一足先に承認申請されたMSDのRNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤、molnupiravirと見比べても良好だ。同じ作用機序を持つ塩野義製薬のS-217622にも期待がかかる。
PAXLOVIDは新開発の3CLプロテアーゼ阻害剤PF-07321332と、その代謝酵素であるCYP3A4を阻害して効果を長持ちさせる低量ritonavirの合剤。3CLプロテアーゼはウイルスの複製に必要な非構造蛋白を切り出すシステイン蛋白分解酵素。ヒトのプロテアーゼと異なる部位を持っているためウイルス選択的な作用が期待される。
第2/3相試験では、軽中等症で入院はしていないが重症化リスク因子を持つ、発症から無作為化割付まで5日以内の患者を組入れて、12時間おきに5日間、経口投与する効果や安全性を偽薬と比較した。
主評価項目は発症後3日以内に治療を開始したサブグループにおけるCOVID-19関連入院/全死亡。結果は、試験薬群が389人中3人、偽薬群は385人中27人でハザードレシオは0.11、p＜0.0001だった。入院患者のうち死亡者（COVID-19以外の原因も含む）はゼロ対7人。他の患者も含めたintent-to-treatベースの解析も、607人中6人対612人中41人でp＜0.0001。死亡数はゼロ対10人だった。
有害事象の発生率は、治療時発現有害事象が19％対21％、深刻有害事象は1.7％対6.6％、有害事象治験離脱率は2.1％対4.1％と、何れも偽薬群を上回らなかった。
molnupiravirは類似した試験で発症5日以内の患者のCOVID-19入院・全死亡を約50％抑制した。点推定値はPAXLOVIDのほうがだいぶ良いが、どちらもイベント発生数が少ないので点推定値だけで判断すべきではない。また、偽薬群のCOVID-19入院・全死亡発生率がPAXLOVIDは6.7％、molnupiravirは14.1％とかなり違うので、治験実施地域の構成や標準療法の内容が異なっていないか、確認が必要だろう。更に、PAXLOVIDの試験は目標症例数3000例の7割を既に組入れたとのことなので、将来、若干異なるアップデート値が公表される可能性もあるだろう。
尚、どちらの試験もワクチン接種歴を持つ人は組入れから除外した。ファイザーは重症化リスクが高くない軽中等症患者を組入れる試験で接種歴を持つ患者のコフォートを設定しているので、ヒントが得られるだろう。
妊婦や授乳者はどちらも除外、妊娠可能な女性はどちらも避妊が求められた。
PAXLOVIDの試験では肝臓疾患や中度以上の腎障害、CYP3A4阻害/誘導/代謝依存薬を必要とする患者も除外された。
リンク： 同社のプレスリリース
抗SARS-CoV-2抗体は8ヶ月に亘って感染を予防
（2021年11月8日発表）
リジェネロン・ファーマシューティカルズ（Nasdaq：REGN）は、REGN-COV2（casirivimab、imdevimab；和名ロナプリーブ）の曝露後予防試験の延長追跡結果を公表した。主評価期間である4週間だけでなく、その後の7ヶ月間も症候性COVID-19感染を8割抑制した。抗体医薬は値段がワクチンより二桁高く代替品にはならないが、適応に即して投与を受けた人は一定期間、予防効果を期待できることになる。また、効果が8ヶ月続くなら、免疫低下を伴う病気や治療を受けている人の感染予防法として臨床試験を行う価値がありそうだ。
曝露後予防試験は過去4日以内に感染確認された患者の同居者を組入れて、ベースライン時点で感染検査が陰性だった人の症候性感染を28日間追跡した。結果は、偽薬群では752人中59人（7.8％）が発症したのに対して試験薬群は753人中11人（1.5％）に留まり、相対リスク削減率は81％、p＜0.0001だった。
今回は8ヶ月間追跡したデータで、第2-8月の症候性感染は偽薬群が842人中38人（4.5％）、試験薬群は841人中7人（0.8％）で相対リスク削減率は81％、p＜0.0001だった。入院例は偽薬群が6人、試験薬群はゼロ。死亡は両群ゼロだった。
今回の知見で良く分からないのは、米国で承認されている反復投与法との整合性だ。COVID-19治療に当たる医療従事者などの感染予防を目的に、1200mgを静注/皮注した後に4週毎に600mgを投与するものだが、一回投与の効果が8ヶ月持続するなら、こんなに投与する必要はないのではないか？
REGN-COV2の売上高は今年1～9月に47億ドルと大きく伸長した。感染が再燃した第2四半期に米国政府が大規模調達を行ったことが寄与した。米国外で販売するロシュも12億ドル程度の売上高を計上している。
リンク： 同社のプレスリリース
コミナティのブースター接種を全成人に認めるよう要請
（2021年11月9日発表）
ファイザーとBioNTech（Nasdaq：BNTX）は、Comirnaty（tozinameran）のEUA（非常時使用認可）を一部変更してブースター接種の対象を18歳以上の全ての人に広げるよう要請した。1万人以上を組入れて追加接種による抗体価の上昇や感染リスクの減少を検討した偽薬対照試験をエビデンスとして再チャレンジする。
BioNTechは元々、16歳以上の全人口を対象にEUA申請したが、FDAは65歳以上の全人口と18～64歳で重症化リスクが高い、または施設内感染リスクが高い人に限定した。一番大きな理由は、感染予防効果は経時的に低下するもののワクチンの一番重要な効能である重症化/死亡リスクを抑制する効果に関しては半年経っても低減するようには見えないことであるようだ。
接種の当否を判断して勧奨するCDC（米国疾病管理予防センター）は、高齢者・介護施設入居者とリスク因子を持つ50～64歳は接種すべき、リスク因子を持つ18～49歳と職業的曝露（医療従事者や教師）のある18～64歳は接種しても良い、と結論した。このうち、職業的曝露は、18年ぶりに、ACIP（ワクチン接種諮問委員会）の判断が覆された。
一方、EUの医薬品専門家委員会であるCHMPは18歳以上で接種完了から6ヶ月以上経った人はブースター接種を考慮しても良い、と発表した。このように、どこで線を引くかは判断が分かれている。
リンク： 両社のプレスリリース
血管作動性腸管ペプチドはEUAされず
（2021年11月4日発表）
NRx Pharmaceuticals（Nasdaq：NRXP)はZyesami（aviptadil acetate）を呼吸不全を合併したCOVID-19の治療薬としてEUA（非常時使用認可）するようFDAに申請していたが、認められなかった。薬効や安全性が十分に示されていないと判定された模様。複数の試験が進行中なので、成功なら再々チャレンジできるだろう。
ZyesamiはVIP（血管作動性腸管ペプチド）を化学合成した点滴静注用薬。2000年代にバイオジェンがスイスのmondoBIOTECHからライセンスして肺動脈高血圧症試験を行ったが、権利返還。mondoは数回の事業統合を経てRelief Therapeutics（SIX：RLF）となり、20年にNeuroRxと共同開発販売提携を結んだ。このNeuroRxがビッグ・ロック・グループのSPAC（特定目的企業買収会社）と合併して21年に誕生したのがNRx Pharmaceuticalsだ。
SARS-CoV-2はACE2を通じて二型肺胞細胞に侵入し肺サーファクタントの分泌を妨げる。VIPはVPAC1受容体を通じて二型肺胞細胞に作用し、肺サーファクタントの分泌を促す作用がある。20年に20人の投与実績に基づいてCOVID-19用薬としてEUA申請したが、FDAは無作為化割付試験のデータを求めた。COVID-19肺炎でネーザルハイフロー以上の呼吸補助を受けている患者196人を組入れた試験で好ましい結果が出たらしく、再申請したが、プレスリリースを読んでも何が主評価項目で何がサブグループ分析なのか理解できず、学会・論文発表もされていないようなので、眉に唾を付けて審査結果を待つしかない状態だった。
aviptadilは連邦政府が主導するACTIV-3bクリティカル・ケア試験やI-SPY COVID-19試験にも採用されているので、効くのか効かないのか、やがて判明する。
リンク： 同社のプレスリリース
アビガンの海外試験がフェール
（2021年11月12日発表）
カナダのAppili Therapeutics（TSX: APLI）はAvigan/Reeqonus（favipiravir）の第3相PRESECO試験がフェールしたと発表した。米墨伯の38施設で陽性判定から72時間以内の軽中等症COVID-19外来患者1231人を組入れて、持続的症状軽快までの期間を偽薬と比較したが、有意な差がなかった。
favipiravirRNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤。MSDのmolnupiravirと類似した作用機序を持っているが臨床試験成績は区々だ。今回、大規模な二重盲検試験がフェールしたことで、COVID-19治療薬としての期待は大きく後退した。イベルメクチンにも言えることだが、効果や安全性が確立した治療薬が複数、実用化された今日になっても尚、オフレーベル使用している医師は、医療倫理軽視の誹りを免れないだろう。
リンク： 同社のプレスリリース
【新薬開発】
オプジーボの肺癌ネオアジュバント、EFS延長効果も確認
（2021年11月8日発表）
ブリストル マイヤーズ スクイブは、Opdivo（nivolumab）の第3相CheckMate-816試験のもう一つの主評価項目が中間解析で成功認定されたと発表した。ステージIBからIIIAの切除可能非小細胞性肺癌の術前ネオアジュバント療法として化学療法にOpdivoを追加する効果を化学療法だけの群と比較した試験で、切除後に判明するpCR（病理学的完全反応）の解析は昨年10月に中間解析で達成。24％対2.2％と大きく向上した。PD-L1発現や組織学的分類、ステージに関わらず便益があった。但し、延命効果に繋がるかどうかは明確ではなかったため、今回、EFS（無イベント生存期間）の中間解析が成功した意義は大きい。どの程度の効果があったのか、学会論文発表が待たれる。
リンク： 同社のプレスリリース
GIST4次治療薬の2次治療試験がフェール
（2021年11月5日発表）
Deciphera Pharmaceuricals（Nasdaq:DCPH)は広域KIT-PDGFRアルファ阻害剤Qinlock（ripretinib）の開発に成功、昨年5月に米国で消化管間質腫瘍（GIST）の4次治療薬として承認を取得した。今年9月にはEUのCHMPが肯定的意見をまとめた。抗癌剤の開発はサルベージ、再発治療、一次治療と遡っていくのが典型的で、Qinlockもimatinib歴だけを持つ患者の第3相二次治療試験が行われたが、フェールした。
主評価項目に設定された、KITエクソン11プライマリー変異のある327人におけるPFS（無進行生存期間、独立放射線学的評価）がメジアン8.3ヶ月とsunitinib群の7.0ヶ月と大差なく、ハザードレシオは0.88、有意ではなかった。Intent-to-treat453人の解析でも8.0ヶ月対8.3ヶ月、ハザードレシオ1.05だった。
リンク： 同社のプレスリリース
【承認審査・委員会】
CHMPがロナプリーブなどの承認を支持
（2021年11月12日発表）
EUの薬品審査機関であるEMAの医薬品科学的評価委員会、CHMPは、抗SARS-CoV-2抗体二品などの承認に肯定的意見を纏めた。この二品は既に承認されたが、他は順調なら2～3ヶ月以内にEU全域で承認されることになる。
リンク： EMAのプレスリリース
抗SARS-CoV-2抗体医薬の一つはリジェネロン・ファーマシューティカルズのRonapreve（casirivimab、imdevimab）。12歳以上かつ体重40kg以上の青少年と成人で、COVID-19に感染し酸素投与は不要だが重症化リスク因子を持つ患者の治療、または、感染予防（感染者の同居者などの暴露後予防を含む）に用いる。前者は一回投与のみ、後者は必要に応じて反復投与できる。米国では昨年11月、日本では今年7月に初承認されている。
もう一品は韓国のセルトリオン・ヘルスケアのRegkirona（regdanvimab）。成人の酸素投与不要だが重症化リスク因子を持つCOVID-19感染症の治療に一回だけ点滴静注する。臨床試験では29日以内に入院、酸素投与、または死亡に至った患者がRegkirona群は446人中14人、偽薬群は434人中48人となり、リスクが72％抑制された。Ronapreveの同様な試験のデータと大差ない。
リンク： Ronapreveの概要（EMA)
リンク： Regkironaの概要（同）
Vifor Fresenius Medical Careがケモセントリクス（Nasdaq：CCXI）から米国外の権利を取得して承認申請したTavneos（avacopan）は補体C5受容体阻害剤。ANCA関連血管炎の一種である重症活動期のMPA（顕微鏡的多発血管炎）または多発血管炎による肉芽腫症の治療に用いる。日本はキッセイ薬品がサブライセンスして今年9月にタブネオス名で世界初承認。ケモセントリクスも10月に米国で承認を得た。
リンク： EMAのプレスリリース
デンマークのAscendis Pharma（Nasdaq：ASND）のSKYTROFA（lonapegsomatropin）は週一回皮注用の遺伝子組換え型成長ホルモン。3～18歳の成長ホルモン不全に用いる。成長ホルモン治療を初めて受ける小児161人を組入れた52週間の試験で、身長の成長ベロシティが11.2cmとgonadotropin群の10.3cm比非劣性だった。
リンク： EMAのプレスリリース
アムジェンのLumykras（sotorasib）は腫瘍関連遺伝子の一つであるKRASのG12C変異を標的とする阻害薬。開発不可能と思われていたが、アムジェンが成就した。CHMPはこの変異を持つ非小細胞性肺癌の二次治療薬として条件付き承認することを支持した。米国ではLumikras名で5月に加速承認、日本では4月に承認申請された。市販後コミットメント試験の結果がもうそろそろ出るのではないか。
リンク： EMAのプレスリリース
SIGA Technologies（Nasdaq：SIGA)のTecovirimat SIGA（tecovirimat）は抗オルソポックスウイルス薬。体重13kg以上の青少年と成人のオルソポックスウイルス（天然痘、サル痘、牛痘）の治療や天然痘ワクチン接種後にワクシニアウイルスが増殖してしまった時の治療に用いる。天然痘はワクチンが普及して消えたはずだがバイオテロに使われる可能性もある。臨床試験の実施は非現実的なので動物試験で効果を検証した。CHMPは例外的条項に基づく承認を支持。米国では18年7月に天然痘治療薬TPOXXとして承認された。
リンク： EMAのプレスリリース
Viela BioのUplizna（inebilizumab）は抗CD19afucosylated抗体。NMOSD（視神経脊髄炎スペクトラム障害）の治療薬で、患者の8割を占めるAQP4に対する自己抗体保有者が適応になる。中外/ロシュのEnspryng（satralizumab）や7月にアストラゼネカが子会社化したアレクシオンのSoliris（eculizumab）と比べて投与頻度が低く免疫抑制剤を併用しなくてもよい。米国では昨年6月に、日本では田辺三菱がユブリズナ名で今年3月に、承認を取得した。
Viela Bioは18年にアストラゼネカのバイオ薬子会社、Medimmuneからスピンアウトし、今年3月にHorizon Therapeutics（Nasdaq：HZNP）に買収された。
リンク： EMAのプレスリリース
SERB SASのVoraxaze（glucarpidase）はメトトレキサートを不活性代謝物に変える解毒剤。CHMPは例外的条項に基づく承認を支持した。3月にボストン・サイエンティフィックから取得したBTG Specialty Pharmaceuticalsの開発品で、米国では2012年に承認。日本では大原薬品が導入し今年9月にメグルターゼ名で製造販売承認を取得した。
ルンドベックのVyepti（eptinezumab）は抗CGRP抗体。片頭痛日が月4日以上ある成人の予防に用いる。12週に一回、点滴静注する。CGRP標的薬は小分子薬も含めて続々、承認されている。19年に買収したAlder BioPharmaceuticalsの開発品で、米国では昨年2月に承認。
ノボ ノルディスクのWegovy（semaglutide）はGLP-1作動剤。肥満症または二型糖尿病や高血圧などを併発するオーバーウェイトに、カロリー抑制食事療法と運動療法とともに用いる。2.4mgを週一回、皮注。米国では昨年6月に承認。
今月の適応・対象拡大は小児の対象年齢引き下げなどなので割愛する。
申請者が再評価を請求したが再び否定的意見となったのは、協和キリンのアデノシンA2A受容体拮抗剤、Nouryant（istradefylline、和名ノウリアスト）。日米でパーキンソン病薬として承認されているが、CHMPは薬効確認試験8本中4本しか成功せず、用量反応相関も見られず、欧州の患者を組入れた試験は二本ともフェールしたことから、薬効の立証が不十分と判定した。
リンク： EMAのプレスリリース
【承認】
初度治療にも使える真性赤血球増加症治療用インターフェロンが承認
（2021年11月12日発表）
FDAはファーマエッセンシア（TPEx：6446）のBesremi（ropeginterferon alfa-2b-njft）を真性赤血球増加症（PV）の治療薬として承認した。通常はヒドロキシウリアが第一選択だが、FDAは二次治療に限定しなかった。初度治療に使える薬の正式承認は初。PVにインターフェロン製剤が承認されたのも初。
欧州でインライセンスして19年に承認を取得したAOP Orphan Pharmaceuticalsが実施した試験で、血液学的寛解率（瀉血なしでヘマトクリットが45％未満に低下し、白血球や血小板などは正常範囲内、且つ血栓が発生しない）が61％だった。有害事象は肝臓酵素上昇や白血球数・血小板数の減少など。インターフェロン・アルファのクラス警告である、命に係わることもある精神疾患、自己免疫疾患、虚血や感染症が枠付き警告されている。
FDAはCOVID-19による渡航制限で海外工場の査察が困難になっている。Besremiも台湾工場査察の遅れで一度は審査完了通知が出たが、何とかなったようだ。
リンク： FDAのプレスリリース
リンク： ファーマエッセンシアのプレスリリース（Business Wire）
今週は以上です。
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