【ニュース・ヘッドライン】
- Ambry Geneticsが米国でBRCA遺伝子検査を発売
- ESCが高血圧治療目標値を一本化
- 血管新生阻害剤の卵巣癌試験が成功
- FDAはアヴェオの抗癌剤を承認せず
- ランマークが米国で希少疾患に適応拡大
- インクレチン療法の膵安全性を産学官が協力して再検討へ
- ジクロフェナクの心血管リスクはCox-II阻害剤並み
【今週の話題】
Ambry GeneticsがBRCA遺伝子検査を発売
（2013年6月13日発表）
カリフォルニアの遺伝子検査企業、Ambry GeneticsはBRCA1・BRCA2検査を上市した。他の企業も参入を狙っており、長らくミリアド・ジェネティックス（Nasdaq：MYGN）が独占していた市場で価格・サービス競争が始まることになる。
BRCA1・BRCA2は、遺伝子複製の過程で不可避的に発生する複製ミスを修復する二つのメカニズムの一つに関与する蛋白で、特定の多型を持つ女性は乳癌や卵巣癌のリスクが高い。生涯リスクは乳癌で40～80％、卵巣癌は20～40％と推定されている。今回初めて知ったが、BRCA変異を持つ男性は前立腺癌生涯リスクが30～39％、乳癌は5～10％とのことだ。
保有率は欧米女性の0.2％と推測されるが、アシュケナージ系ユダヤ系アメリカ人は2％とやや高い。最近、米国の著名女優が予防的切除を受けたことが日本でも波紋を起こした。尚、乳癌や卵巣癌の患者のうちBRCA変異を持っているのは5～10％に過ぎず、乳癌や卵巣癌の多い家系でも、BRCA変異保有率は2割程度なので、BRCA検査が陰性なら乳癌・卵巣癌にならない、という訳ではない。
BRCA特許を持ち遺伝子検査を独占供給しているのがミリアドだ。年商4億ドル前後と推測されるドル箱商品だが、6月13日に米国の最高裁が特許の一部を否定したため、先行きが一挙に不透明になった。自然界に存在する物質は特許保護の対象にならないが、商標・特許庁はこれまで、遺伝子の特許を認めていた。判例も区々だったが、今回、単離されたDNA自体の特許は否定されたのである。商標・特許庁は即日発効でこれまでの審査方針を転換した。
尤も、話はこれでは終わらない。自然界と同様に人間が作り出す物質や社会も複雑怪奇だからだ。最高裁は相補的DNAに関しては特許性を認めた。遺伝子の翻訳は、DNA配列を元にRNA配列を作成、そのRNA配列の一部を除去してmRNAを作成、そのmRNAに基づいてアミノ酸結合体を作成というプロセスを経るが、mRNAの塩基配列の夫々に対応するDNA塩基を繋げたものが相補的DNAだ。
最高裁によると、遺伝子そのものとの違いは、天然には存在しないこと。塩基配列を組み替えることで改良する余地もあるかもしれない。但し、塩基配列が短い相補的DNAは、同じものが自然界に存在する可能性があり、また改良の余地も小さいと想像されることから、特許保護の対象から除外される可能性がある。
最高裁判決は単純な遺伝子特許を否定した点で大きな方向転換だが、相補的DNA特許を肯定したことで話が却って複雑になった面もある。境界線が曖昧だからだ。おそらくケースバイケースで判断されることになるだろう。ライフサイエンス系の製品は複数の特許に守られていることが多いので、その一つが無効認定されるだけでは足りない。BRCA検査も今後、他の特許の有効性を巡る裁判が続くだろう。
また、今後は新しい遺伝子を発見しても直ぐには公表しないケースが増えるだろう。特許制度の社会的意義は、発明を公開させることによって、他の人がその発明を更に発展させられるようにし、技術進歩を加速することだ。従って、特許保護が与えられない分野が生じたことはイノベーションの妨げになりうる。
話をBRCA検査に戻すと、ミリアドの製品は3000～4000ドルとのことだが、Ambry GeneticsやGene by Gene社はもっと割安な価格で発売する考えなので、検査を受ける人や医療保険機関の負担は小さくなる。また、既存の検査サービスにBRCA検査を組み込んで、癌に係る様々な遺伝子を一度に検査することも可能になるだろう。
また、私はミリアドの製品の精度について知識はないが一般論で言えば検査には偽陽性が付き物なので、ミリアドの製品で陽性と診断された女性が念のため他社製品で再検査するニーズにも応えられるようになるだろう。
価格下落で普及が加速したら、新たな問題が生じる。第一は遺伝子コンサルタントの増員だ。インターネットで気軽に遺伝子検査を依頼できる時代なので、疾病関連多型保有者と知って慌てて相談する人の数を制御することはできない。需要の急増に今から備える必要があるだろう。第二は、検査の信頼性だ。侵襲的な予防法が普及すればするほど偽陽性を排除し、アッセイの品質管理を強化することが重要な課題になる。米国の場合、学術研究の名目なら認可を取る必要はない模様だが、本当にそれでよいのか再検討する必要がありそうだ。
リンク：Ambry Geneticsのプレスリリース
リンク：Patent Docsブログ（ライフサイエンス特許や特許裁判に関する有益なブログ）
ESCが高血圧治療目標値を一本化
（2013年6月14日発表）
ESH（欧州高血圧学会）とESC（欧州心臓学会）が動脈高血圧症管理ガイドラインを改定した。特徴的なのは、降圧目標値を一本化したこと。これまでは心血管疾患リスクに応じて最大血圧や最小血圧の上限を低く設定していたが、殆どの患者について140/90 mm Hgとした。例外としては、糖尿病などを併発する患者は最小血圧85 mm Hg以下を目指し、高齢者は最大血圧140～150 mm Hgを目指すが健康な状態なら140 mm Hg以下でも良い。
方針変更の理由は、幾つかの大規模無作為化割付対照試験でJカーブ効果が示唆されたこと。降圧には限度があり、それを超えて下げると却って心血管リスクが高まる可能性がある。
このガイドラインはJカーブ効果に関するエビデンスも積極的な降圧の便益に関するエビデンスも十分ではないと述べている。どちらも曖昧である以上、敢えて積極的な降圧を行うべきではない、という判断なのだろう。血糖治療も、高血圧治療も、正常値に近づける積極的治療の見直しが進んでいる。限界を知るのも重要であり、その意味で、医学の進歩と言えるだろう。
リンク：ESH・ESCのプレスリリース
リンク：高血圧ガイドライン（pdfファイル、治療目標はp24）
【新薬開発】
血管新生阻害剤の卵巣癌試験が成功
（2013年6月12日発表）
アムジェンは、AMG386（trebananib）の一本目の第三相試験が成功したと発表した。白金薬に部分感受・反応しなかった卵巣癌の二次治療試験で、paclitaxelとtrebananib（15mg/kg週一回静注）または偽薬を投与したところ、主評価項目のPFS（無増悪生存期間）がメジアンで各7.2ヶ月と5.4ヶ月となり、ハザードレシオは0.66、ログランクp値は0.001を下回った。二次的評価項目である全生存の解析は2014年に行われる予定。
trebananibは、アンジオポイエチン1、2に結合する『ペプチバディ』。VEGF受容体ではなく、Tie 2受容体を通じた血管新生を阻害する。前臨床では抗VEGF抗体Avastin（bevacizumab、和名アバスチン）とシナジーが見られた。ペプチバディは抗体（アンチバディ）に似ているが、抗体可変領域ではなくペプチドを抗体固定領域と結合したもので、同社の血小板生成刺激剤Nplate（romiplostim、和名ロミプレート）が第一号と目される。
現時点では情報が限られるため、今回の治験成果の評価は難しい。おそらく、全生存期間の解析で有意差が出るまで、米国では承認されないだろう。FDAは卵巣癌の薬をPFSに基づいて承認することに否定的だからだ。Avastinは卵巣癌試験が成功し欧州で承認されたが、米国では適応拡大申請すらされていない。延命効果が確認されなかったことが原因のようだ。卵巣不全や顎骨壊死症（ONJ）、深静脈血栓のような深刻な有害事象が発生することがあるので、便益に関する明確なエビデンスが必要と判定したのである。
PFSは癌の増悪または死亡までの期間を意味するが、ここでいう増悪は症状の悪化ではなく、多くの場合、単に標的腫瘍のサイズが一定以上増大したことを意味する。画像診断で評価するほうが客観的であり、また、後で第三者が検証できる長所がある。症状緩和効果も重要な効能だが、末期癌の試験では回答を拒否する患者が少なくなく、回答例だけの解析では有意差が出ても、intent-to-treat解析はフェールしてしまう。
腫瘍が抗癌剤に適応して以前よりも速いスピードで成長することもある。Avastinが乳癌試験で延命効果を発揮できないのは、癌が凶暴になり再び成長し始めた時点で投与を止めてしまうことが原因かもしれないのだ（Avastinは癌が進行または副作用不耐になったら投与を止める用法）。このリスクは増悪から死亡までのリードタイムが長い癌ほど高いと考えるのが自然であり、これが延命効果が確認されている結腸直腸癌や肺癌との違いと考えることができる。
このように、PFSという評価項目だけでは便益を十分に判定できない可能性があるのだ。
trebananibの試験では、有害事象が原因で治験を離脱した患者が20％と、偽薬群の7％を上回った。頻発したのは局所性浮腫や悪心、脱毛とのことだが、治験離脱するほど深刻とも思えないので、他の深刻な有害事象が発生したのだろう。全生存の予備的解析では治験開始当初は偽薬群の方が良いが時間が経つにつれてtrebananib群が上回るトレンドがあったとのことだが、これも、深刻な有害事象リスクを想起させる。それだけに、Avastinと同様に便益に関する明確なエビデンス、つまり、延命効果が必要とされる公算がある。
trebananibの他の第三相卵巣癌試験は、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム製剤併用二次治療試験と、paclitaxel・carboplatin併用一次治療試験が進行していて、前者は2014年に主評価項目であるPFSの解析が見込まれる。来年になればPFSのエビデンスが二本に増え、全生存のデータも出始めるので、trebananibのPFS延長効果がフェイクなのか、リアルなのかが明らかになるだろう。
リンク：アムジェンのプレスリリース
【承認審査・委員会】
FDAはアヴェオの抗癌剤を承認せず
（2013年6月10日発表）
アヴェオ・オンコロジー（Nasdaq：AVEO）はAV-951（tivozanib）を末期腎細胞腫の一次治療薬として承認申請していたが、FDAから審査完了通知を受領した。第三相試験は成功したが延命効果を確認できなかったので、已むを得ないだろう。開発パートナーであるアステラス製薬は諦めた様子であり追加試験を実施するのは資金的に難しい。他の用途を探索するか、他のプログラムにシフトすることになりそうだ。
AV-951は2007年にキリンからアジア以外の権利を取得したもの。2011年にアステラスにアジアと中東以外の地域の開発販売権を供与、2012年に第三相試験が成功とここまでは順風満帆だったが、延命効果の解析がフェールしたのを契機に流れが変わった。
この試験はPFSがNexavar（sorafenib、和名ネクサバール）より優れるという仮説を検討したもので、メジアン値が11.9ヶ月対9.1ヶ月と有意に上回ったため成功は成功だが、p値は0.04なので偶然に発生する確率は25回に一回と、低いと言えば低いがボーダーライン上と言えないこともない。全生存期間の解析はメジアン28.8ヶ月対29.3ヶ月で大差なく、ハザードレシオは1.245、p=0.105なので有意ではないがNexavarより悪い可能性が否定できていない。
日本なら『活性薬対照試験でこの成績は立派、承認されている薬と大差ないなら承認しても差し支えない』と評価されるかもしれないが、米国は承認審査技術が発達しているので、優越性試験のフェールと非劣性試験の成功は異なることを理解している。
話を複雑にしたのは、この試験が米国とは異なる医療風土の中で専ら実施されたことだ。米国では末期腎細胞腫の一次治療薬はSutent（sunitinib、和名スーテント）であり、Nexavarは効果が劣るとみなされているため二次治療薬の一つと位置付けられている。効果の劣る薬より延命効果が劣っている可能性があるとしたら、敢えて承認する必然性はない。他に優れた薬があるのだから、延命効果が確立してから承認しても遅くはない。
また、米国なら二次治療でmTOR阻害剤など様々な薬を使うだろうから、tivozanibの試験（偽薬群は専らtivozanibを用い、tivozanib群の多くは何も使わなかった）のデータが再現される可能性は低い。サンプル調査に過ぎない臨床試験のデータが薬効のエビデンスになりうるためには、現実の医療で再現されるという再現性、外延性が担保されていなければならない。その意味では、医療風土・環境が異なる国の医療施設を中心に実施したことがそもそもの間違いだったのである。
それでは、なぜこのような試験を実施したのか？ここからは私の推測だが、一番の理由は、スピードだろう。様々な薬が承認・開発されている国では患者は選択肢を持っているが、治療オプションの限られている国では偶々実施されている試験に参加するしかない患者が多く、組入れがすばやく進む可能性が高い。tivozanibの類薬は多数存在するので、開発期間を短縮して早く発売することは極めて重要な課題だ。
第二の理由はコストだろう。何百億円という開発費用を少しでも抑制するために、中東欧やアジアの患者を多数組み入れる企業は少なくなく、むしろ、最近のトレンドと言っても良い。私は以前から危惧していたのだが、アヴェオのように、コストダウンの代償を払うケースが散見される。
リンク：アヴェオのプレスリリース（pdfファイル）
【承認】
ランマークが米国で希少疾患に適応拡大
（2013年6月13日発表）
アムジェンは、FDAがXgeva（denosumab、和名ランマーク）を骨巨細胞腫に用いることを承認したと発表した。年300～800人が発症する希少疾患で、悪性ではなく、8割の患者は切除で対応可能。Xgevaは残りの2割を占める切除不能例、あるいは切除すると生活機能に大きな支障が出る症例、または再発例に用いるので対象患者は少ない。
臨床試験では、25％の患者で癌の縮小が見られた。反応例の6％は20ヶ月以内に再び進行を始めた。主な有害事象は関節痛・腰痛・四肢痛のような骨の痛みと、頭痛、悪心、疲労など。深刻な有害事象は顎骨壊死症や骨髄炎。
Xgevaは破骨細胞や前駆体のRANK受容体のレガンドであるRANKLをブロックする抗体医薬で、固形癌の骨関連合併症を予防する用途で承認されているほか、Prolia名で骨粗鬆症の治療にも用いられている。血液癌の進行を助長する懸念があるため日本以外の国では骨髄腫には承認されていない。
リンク：FDAのプレスリリース
リンク：
アムジェンのプレスリリース
【医薬品の安全性】
インクレチン療法の膵安全性を産学官が協力して再検討へ
（2013年6月10日発表）
インクレチン療法（二型糖尿病の血糖治療に用いるGLP-1作用剤とDPP-4阻害剤）は膵炎など膵毒性の懸念が表面化、FDAやEUが検討しているが、医学誌や学会も本格的な調査研究を呼び掛け始めた。製薬会社側も協力の姿勢を表明しており、今後、解明に向けた動きが本格化するだろう。
BMJ誌やADA米国糖尿病学会は、製薬会社が開発の過程で収集したデータが完全公開されていないことに懸念を表明した。BMJ紙は情報公開制度を利用してFDAやEUのEMAから承認審査資料を入手、前臨床試験や市販後有害事象報告などで懸念材料が浮上したのに、承認審査機関が十分な検討を行わなかったと断じた。
私は霊長類の試験のデータを見る機会が少なく、経験不足で何とも言えないが、貴重なデータであることだけは分かる。以前、インクレチン療法やPPAR作動剤について書いたように、様々な研究が同じ方向を指し示していることは重要なシグナルであり、時間が掛かっても真相を解明すべきである。
呼応したのか、それとも独立した動きなのか、ADAも、独立した第三者による解析を行うべく、製薬会社に患者レベルのデータを提供するよう呼び掛け、MSDやBMS、アストラゼネカなどが応じる旨を表明した。
BMJ誌で論じられたように、インクレチン療法と膵癌の関連性は依然として明確ではない。pioglitazoneの膀胱癌疫学試験ではリスクが累積服用量と相関していたが、このように、長期間観察しないとリスクを発見できないのが一般的である。膵癌は稀な癌だが、それでも、大規模な調査を行えばリスクを確定することができるかもしれない。
注意しなければならないのは、膵毒性が疑われるのはインクレチン療法だけではないこと、そして、他の二型糖尿病薬にも特有のリスクがあることだ。Byetta（exenatide）の急性膵炎リスクが疑われ始めた頃、FDAの自発的有害事象報告データベースを用いて調べたところ、Byettaやglipizideと比べてpioglitazoneの急性膵炎報告は全然少なかった。このため、私は膵臓に作用する薬は多かれ少なかれ膵炎リスクを持つと考えている。
その中でインクレチン療法がやり玉に挙がっているのは、新薬だからだ。今更SU剤やインスリンのリスクを蒸し返しても医療が混乱するだけなので、せめて新薬だけは、十分に安全性を確認すべきという発想なのだろう。新薬なら巨大な研究開発予算を持つ製薬会社が研究スポンサーになってくれるが、特許の切れた薬の研究に補助金を出す製薬会社はない。
このことを忘れると、『新しいインスリンは昔からあるインスリンと比べてリスクが高くない』というデータを過大評価してしまう。膵癌のように稀な疾患のリスクを評価するためには前向き観察的試験が妥当だが、一番良いのは、ついでにSU剤やインスリンなど既存の薬のリスクも調べることだ。患者にとっては、新しくても古くても薬に変わりはないのだから。
リンク：ADAの呼び掛け
リンク：BMJ誌の特集の概要（Editor's Choice）
ジクロフェナクの心血管リスクはCox-II阻害剤並み
（2013年6月14日発表）
EMAの医薬品監視リスク評価委員会（PRAC）は、diclofenacの心血管リスクはCox-II阻害剤並みと判定した。Cox-II阻害剤は通常の非ステロイド抗炎症薬より心血管リスクが高いと考えられているが、diclofenacも注意が必要で、深刻な心臓疾患の患者は服用すべきではない。高血圧などの心血管リスク因子を持つ患者も服用前に十分な検討・熟慮が必要だ。服用を続ける場合は定期的に是非を再検討すべき。今後、CHMPの討議を経て結論を出す予定。
リスクは用量や服用期間と相関する模様であり、一日150mgの高用量と長期服用時のリスクが高い模様だ。尚、日本では一日100mgまでしか承認されていない。
鎮痛剤は患者によって向き、不向きがあり、副作用の出方も異なるので、万人向けの第一選択薬を特定するのは難しく、学会によって意見が違う。胃潰瘍リスクや肝臓疾患リスク、心血管リスクなどの違いを十分に理解して使い分けるしかなさそうだ。
リンク：EMAのプレスリリース
今週は以上です。
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