【ニュース・ヘッドライン】
- インフルエンザ・ワクチンの効率は62％（米国）
- ビリアード錠プロドラッグの4種合剤が第三相に
- 持続性ベータ・インターフェロンの第三相試験が成功
- GI ASCO：抗VEGFR-2抗体の第三相試験が成功
- GI ASCO：アブラキサンの膵癌試験が成功
- イムパックスのドパミン新製剤は承認されず
- ネシーナが遂にアメリカでも承認
- FDAがアバスチンの用法追加を承認
- FDAがエクジェイドの適応拡大を承認
- FDAがグリベックの適応を拡大（ノバルティス会長が退任発表）
- FDAが過活動膀胱用貼付薬のOTCスイッチを承認
- EUでノボ ノルディスクのインスリン二剤が承認
- EUでノバルティスのB群髄膜炎菌ワクチンが承認
- FDAがサムスカの肝毒性懸念を警告
【今週の話題】
インフルエンザ・ワクチンの効率は62％（米国）
（2013年1月11日発表）
日本でもインフルエンザが流行し、ワクチンを打ったのに感染したというボヤキや苦情を聞く機会が増えた。例年のことであり、その度に、「ワクチンは感染を防ぐものではなく重い合併症のリスクを削減する」と教科書的な説明をしているのだが、ワクチン効率（ワクチンを打たなかった人と比べてリスクが何パーセント低下するか）は流行型に依存するので、内心では今年は効きが悪いのかもしれないと思ってしまう。
そんな中、CDC（米国の疾病管理予防センター）がMorbidity and Mortality Weekly Reportの中で、今シーズンのワクチン効率に関する早期調査結果を発表した。1155名の小児・成人を対象に実施している調査の2012年12月3日から2013年1月2日までのデータを用いて推定したもの。
結果は、ワクチンを打たなかった人と比べて、インフルエンザ関連の急性呼吸器感染症を発症し医療を受けるリスクが62％低かった（95％信頼区間51～71％）。ウイルス型別リスク削減率は、A型が55％、B型が70％。近年は二種類のB型が流行することが増え、ワクチンには一種類しか入っていないため二種類を配合する方向に向かっているが、今シーズンに関しては一種類でも特に悪くはないことになる。
同時に行われた記者会見の筆記録によると、昨シーズンのワクチン効率は50％台半ばであった模様。過去20年間のレンジは50％台から70％台とのことなので、ワクチンを打てばリスクを2分の1から3分の1に減らせることになる。
一方で、ゼロになるわけではない。過信は禁物、発症したからと言って苦情も禁物で、雨の日もあるさと達観するしかない。
リンク：MMWRの記事
【新薬開発】
ビリアード錠プロドラッグの4種合剤が第三相に
（2013年1月24日発表）
ギリアッド（Nasdaq: GILD）はGS-7340（tenofovir alafenamide）など4種類の抗HIV/AIDS薬を配合した一日一回服用型合剤の第三相試験を開始した。 同社は合剤の開発に積極的で、一日一回服用するだけで多剤併用療法が可能なAtripla、Complera、Stribildの三種類を品揃えしている。今回の合剤はStribildに含まれるtenofovir disoproxil fumarate（以下、TDF）をプロドラッグであるtenofovir alafenamide（以下、TA）に替えたもの。
TDFはヌクレオチド系の逆転写酵素阻害剤で単剤でViread（和名ビリアード）として発売され成功、この種の薬でNo.1になった。同社の合剤のバックボーンになる重要な活性成分だが、米国で2018年に特許が切れるため、後継薬の開発が課題だ。
TAは力価が高く10分の1の量でTDFと同等の抗ウイルス作用を発揮するため、安全性の向上が期待される。今回の合剤とStribildの配合量を比較すると、インテグラーぜ阻害剤elvitegravir（150 mg）、3A4阻害剤cobicistat（150 mg）、逆転写酵素阻害剤emtricitabine（200 mg）は同量。TAは10 mg、TDFは300 mgで、30分の1と更に少なくなっている。おそらくcobicistatによって暴露がブーストされるのだろう。
この二種類の併用を比較した第二相試験では効果が同程度だがTA群の方が腎機能低下や骨塩密度低下の発生率が低かった。第三相試験も第二相と同じ、初めて治療を受ける患者を組入れてStribildと直接比較する。おそらく、効果は同程度で安全性に優れるという結果を期待しているのだろう。
リンク：ギリアッドのプレスリリース
持続性ベータ・インターフェロンの第三相試験が成功
（2013年1月24日発表）
バイオ薬の登場から30年経ち、GE品（バイオシミラー）も見られるようになった。既に発売されたエポエチンやG-CSFの次は、血液凝固因子やインスリン、そしてベータ・インターフェロンと目されている。抗体医薬よりもサイトカイン系の薬の方が歴史が長いため、薬理学的試験や薬物動態試験と薬効確認試験のブリッジングが容易だからだ。サイトカイン系の大型薬を持つ企業は対策が迫られている。
多発性硬化症薬Avonex（遺伝子組換え型インターフェロン・ベータ-1a）を持つバイオジェン・アイデック（Nasdaq: BIIB）の対策が、PEG化インターフェロン・ベータ-1aの開発だ。今回、第三相試験の成功が発表され、年内に欧米で承認申請される見込み。第三相試験では、125 mcgを二週間毎に一回皮注した群は年率再発率が偽薬群より35.6％低く（p＜0.001）、四週間毎一回皮注群は同じく27.5％低かった（p＜0.02）。
Avonexは30 mcg週一回筋注、偽薬対照試験での年率再発率削減率は18％だったので、新薬の方が少ない注射回数で高い効果を生むことになるが、本当に効果が高いのかは不透明なところだ。今回の四週間毎投与群のp値を見ても、10ポイント程度の違いでは直接比較試験をやっても統計学的に有意な差が出るかどうか分からない。
ベータ・インターフェロンは既に標準療法の一つになっているので、一年間とはいえ偽薬を投与する群を設定するのは倫理的に難しい問題を生む。同社は当初、第三相を直接比較試験にする考えだったが、FDAもEUのCHMPも偽薬対照試験を推奨した模様だ。エビデンスがない以上、新薬の長所は専ら注射頻度の少なさ、ということになるだろう。
リンク：バイオジェン・アイデックのプレスリリース
GI ASCO：抗VEGFR-2抗体の第三相試験が成功
（2013年1月24日発表）
GI ASCO（米国臨床腫瘍学会胃腸系シンポジウム）で、イーライリリーがイムクローン社を買収して入手した抗VEGFR-2完全ヒト化抗体、IMC-1121B（ramucirumab）の第三相試験の結果が発表された。抄録によると、切除不能胃癌の二次治療としてIMC-1121Bを投与する群としない群の全生存期間を比較したところ、ハザードレシオ（HR）が0.776、95％信頼区間0.603-0.998、p=0.0473、メジアン生存期間は各5.2ヶ月と3.8ヶ月となり、有意に優れていた。グレード3以上の有害事象は高血圧が若干増えた程度だった。
治験成功は確かだが、承認審査機関の支持を獲得できるかどうかは微妙だろう。治療効果があまり高くなかったせいか、信頼区間もp値もそれほどよい数値ではなく、いわゆる、ボーダーライン・シグニフィカンスだ。
末期癌のような深刻な疾患を治療する薬は開発をスピードアップするために薬効確認試験を二本行わず一本だけでも承認申請できるが、この場合、p値が著しく低いことが求められる。p値が0.05ということは、偶然の結果である可能性は5％ということを意味する。二本の試験でp=0.05となる確率は0.05の二乗、0.0025なので、第三相試験が一本だけでもp値が0.0025を下回れば有意性は十分に高いことになる。
後述のAbraxaneやAvastinの適応拡大試験は、HR自体はIMC-1121Bと大差ないものの、p値がもっと低い。そもそも、この二剤はこれまでに様々な試験が行われ、薬効や副作用に関するエビデンスが充実している。
深刻な有害事象があまり増えなかったことは好材料だが、学会発表の情報だけでは不十分だ。もしイーライリリーが承認申請したとしても、承認されないリスクが残るだろう。昨年10月に第三相成功が公表された時と比べて、期待感が後退した。
リンク：GI ASCOの抄録
GI ASCO：アブラキサンの膵癌試験が成功
（2013年1月24日発表）
セルジーン（Nasdaq： CELG）はアブラキシス社を買収して入手したAbraxane（アルブミン結合paclitaxel、和名アブラキサン）の膵癌適応拡大試験が成功したと昨年11月に発表したが、具体的な内容がGI ASCOで発表された。延命効果は1ヶ月強と小さいが、膵癌に有効な薬は少なく、一歩前進は一歩前進だ。欧米で2013年上期に適応拡大する予定。
この試験は切除不能膵癌の一次治療としてgemcitabineと併用する効果をgemcitabine単剤と比較したもの。全生存のHRは0.72、p＜0.0001、メジアン生存期間は8.5ヶ月対6.7ヶ月となり、1年生存率は35％対22％だった。グレード3以上の治療関連有害事象は好中球減少症、疲労、神経症が増加した。
Abraxaneはナノパーティクル技術を用いてpaclitaxelをアルブミンの中に入れたもの。通常のpaclitaxel製剤と異なり溶剤を使っていないためアレルギー性副作用のリスクが小さく、高量を投与することも可能だ。日本は大鵬薬品が販売。
リンク：セルジーンのプレスリリース
【承認審査・委員会】
イムパックスのドパミン新製剤は承認されず
（2013年1月21日発表）
イムパックス（Nasdaq: IPXL）はパーキンソン病治療薬Rytary（levodopaとcarbidopaの合剤）を米国で承認申請していたが、FDAから審査完了通知を受領した。薬自体の問題というよりは、生産管理基準違反を解決するまで承認お預けを食らったようだ。
この合剤は一日一回服用で足りることが長所。2010年12月にGSKが米国や台湾以外での権利を獲得、2011年12月にペーパーNDA（承認申請に必要な情報の一部を既承認の薬のデータで代用する、新製剤の承認申請にしばしば用いられる方法）と順風満帆だったが、思わぬ落とし穴があった。2011年5月にFDAからHayward工場の生産管理体制に関する警告状を受領、今回、この問題が解決するまでRytaryを承認できないと通告された。
FDAが新薬承認を人質に生産管理体制の是正を求めることはよくある。多くの場合、メーカー側にとって是正は容易ではなく（容易ならさっさと是正しているはずだ）、解決に時間が掛かり承認が大きく遅れることも珍しくない。厄介なことになった。
リンク：イムパックスのプレスリリース
【承認】
ネシーナが遂にアメリカでも承認
（2013年1月25日発表）
武田薬品の二型糖尿病治療薬Nesina (alogliptin、和名ネシーナ) と二種類の合剤が米国で承認された。Nesinaの承認申請は2007年12月で、当時はActos（pioglitazone、和名アクトス）の特許切れ対策の切り札的存在だったが、証文の出し遅れとなったのか、即刻発売ではなく夏に発売する予定だ。
承認が遅れた理由は明らかにされていないが、臨床試験で数値上、心臓疾患の発生率が高かったことが原因と推測される。尤も、心臓疾患の定義や集計対象の治験数によって数値は区々であり、明確なことは分からない。NesinaのようなDPP-4阻害剤は様々な製薬会社が開発・発売したが、武田の開発プログラムの特徴はActos併用試験が多いことだ。Actosは心不全のリスクがあり、Nesina併用群は発生率が若干高まるようなところがあったこともノイズを生んだかもしれない。
承認遅延の背景はActosと同じPPAR作動剤であるAvandia（rosiglitazone）に心筋梗塞リスクが浮上したことだ。リスクのシグナルを見逃したFDAに医学者や議会の非難が高まり、FDAは二型糖尿病薬の心血管疾患リスク評価に関するガイドラインを作り、既に開発後期・承認申請段階にあった薬にも適用した。Nesinaの承認が遅れたのは運が悪かったという側面もあったのである。
今回、FDAはNesinaの承認に関するプレスリリースを出したが、類薬が複数承認されている薬では珍しく、承認が遅れて迷惑した武田薬品に対する配慮なのかもしれない。
FDAは市販後試験として心血管アウトカム試験、肝臓異常や重篤膵炎、重篤過敏反応に関する市販後監視プログラム、小児試験を求めたが、何れも他のDPP-4阻害剤と比べて特別なものではない。
尚、Nesinaと一緒に承認された合剤は、Kazano (metformin配合剤)とOseni（pioglitazone配合剤、和名リオベル)。
リンク：FDAのプレスリリース
リンク：武田薬品のプレスリリース（1/26付、和文、pdfファイル）
FDAがアバスチンの用法追加を承認
（2013年1月23日発表）
ロシュは、FDAがAvastin（bevacizumab、和名アバスチン）の用法追加を承認したと発表した。切除不能結腸直腸癌の一次治療に化学療法併用で用いた後、二次治療として別の化学療法レジメンと併用することが認められた。EUでも2012年12月にこの用法がレーベル収載されている。
承認の裏付けになったML18147試験では、二次治療を受けた患者の全生存期間がメジアン11.2ヶ月とAvastinを使わなかった群の9.8ヶ月を上回り、HRは0.81、p値は0.0057だった。p値は0.0025より高いが、Avastinの再投与に関するエビデンスは他にも存在する。
効果自体はそれほど高くなく、治験結果の解釈も、再投与が有益なのか、それとも一次治療で止めてしまうことが有害なのか、分からないところがある。血管新生阻害剤は研究開発が活発なので、今後、明らかになるだろう。
リンク：ロシュのプレスリリース
FDAがエクジェイドの適応拡大を承認
（2013年1月23日発表）
FDAがノバルティスのExjade（deferasirox、和名エクジェイド）の適応拡大を承認、非輸血依存的地中海貧血症（NTDT）の治療に用いることを認めた。NTDTは先天性疾患だが、Exjadeが既に承認されている輸血依存的地中海貧血症と比べて鉄蓄積が比較的少なく、診断が遅れたり発見されなかったりするケースもあるようだ。Resonance Health（オーストラリアのMRI疾病診断・管理会社）のFerriScanシステムによる肝鉄濃度検査値と、血清フェリチン値が一定以上であった場合に、Exjadeが適用になる。
Exjadeは鉄のキレート剤で臓器に蓄積した鉄を除去する。それまでの製品は毎日長時間、点滴ポンプで投与する必要があったが、Exjadeは溶かして飲むので患者の負担が小さい。
リンク：ノバルティスのプレスリリース
リンク：FDAのプレスリリース
FDAがグリベックの適応を拡大（ノバルティス会長が退任発表）
（2013年1月25日発表）
FDAはGleevec（imatinib）の適応を拡大し、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病の小児の一次治療に用いることを認めた。
一方、Gleevecのもう一つの適応拡大用途である肺動脈高血圧症は審査が難航し、米国に続いてEUでも適応拡大申請を撤回した。Gleevecは2014～16年に特許が切れるので、ノバルティスの真の狙いはTasigna（nilotinib、和名タシグナ）で適応拡大を実現することだろう。Gleevecの適応拡大申請はそのための道路整備、露払いという意味合いもあっただろう。
Gleevec関連でもう一つ大きなニュースは、ノバルティス会長のダニエル・バゼラが退任を発表したことだ。欧米の大手製薬会社のトップには珍しい、株主よりも患者や医療を重視する経営者で、優秀なビジネスマン、リーダーでありながら、自分が自社製品ではなく他社の薬を服用していることを率直に語ることのできる誠実な人である。
Gleevec発売当時、私は売れても年商3億ドルと考えていた。ノバルティスの社内でも採算性を懸念する声があったようだが、患者のためになるならと反対を押し切って開発続行を決めたのがバゼラ氏である。その後、Gleevecの売上高は私の予想の10倍以上に拡大した。医療のブレークスルーを実現すれば、利益は後から付いてくるということを立証したのである。退任発表を受けて株価が上昇したのは残念だ。
リンク：FDAのプレスリリース
FDAが過活動膀胱用貼付薬のOTCスイッチを承認
（2013年1月25日発表）
FDAは「Oxytrol for Women」を18歳以上の女性の過活動膀胱を治療するOTC薬として承認した。活性成分のoxybutyninは抗コリン剤で、処方薬として過活動膀胱の治療に広く用いられている。抗コリン剤がOTC過活動膀胱薬として承認されたのは初。Oxytrolはアクタビス（1月24日にワトソンから社名変更）が開発した貼付け薬で四日間有効。MSD（米国のメルク）が販売する。
リンク：FDAのプレスリリース
EUでノボ ノルディスクのインスリン二剤が承認
（2013年1月21日発表）
ノボ ノルディスクはTresiba（insulin degludec、和名トレシーバ）とRyzodeg（insulin degludecとinsulin aspartの合剤、和名ライゾデグ）がEUで承認されたと発表した。TresibaはサノフィのLantusに対抗すべき管理放出性インスリン。2013年上期からロールアウトされる予定。Ryzodegは同社の超短期作用性インスリンNovoRapidの活性成分を配合したプリミックスで、一日1～2回投与する。Tresibaの一年遅れで発売される予定。
リンク：ノボのプレスリリース
EUでノバルティスのB群髄膜炎菌ワクチンが承認
（2013年1月22日発表）
ノバルティスは、B群髄膜炎菌ワクチンBexseroがEUで承認されたと発表した。2ヶ月以上の人が対象。髄膜炎菌ワクチンはA、C、W-135、Y群をカバーする製品が実用化され、感染者が減少したが、英国やスペイン、豪州などではB群が増加、ワクチンのニーズが高まっている。しかし、B群は株が多いため開発が難しく、今回が初めてである。様々なワクチンの中での優先順位は国によって異なるだろうが、症例の多い国ではワクチン・スケジュールに採用されるのではないだろうか。
リンク：ノバルティスのプレスリリース
【医薬品の安全性】
FDAがサムスカの肝毒性懸念を警告
（2013年1月25日発表）
FDAと大塚製薬は、Samsca（tolvaptan、和名サムスカ）の肝毒性懸念に関する安全性情報を発出した。ADPKD（多発性嚢胞腎）適応拡大試験で薬物関連の可能性があるALT値と総ビリルビン値の異常上昇が3例、発生したため。FDAは、治療中に肝臓障害に関連する症状が発生した場合は適切に肝機能検査を行い、肝障害が疑われた場合は投与を中止、Samscaとの関連性が完全に否定できた場合を除いて、投与を再開しないよう推奨した。
この試験では承認用途である体液貯留・正常型低ナトリウム血症治療の用量の2倍を投与しており、また、肝不全のような重篤な症例の有無は明らかではない。しかし、ALT値と総ビリルビン値の異常上昇が併発すると一割程度の確率で深刻な肝障害を合併すると推測されている。薬物誘導性肝障害リスクは用量相関性を立証するのが困難なので、用量が多少異なっていても楽観できない。
リンク：FDAのプレスリリース
今週は以上です。
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