【ニュース・ヘッドライン】
- 米連邦政府、トリ・インフルエンザ・ワクチンの開発助成を終了
- ASCO：ビラフトビの結腸直腸癌試験が成功
- 抗IL-33抗体のCOPD試験は一勝一敗に
- 抗PD-1xVEGF二重特異性抗体の第3相は判然としない結果に
- 塩違いオラペネムのcUTI試験が成功
- モデルナ、LP.8.1対応ワクチンを承認申請
- 第一三共、延命効果が確認できずher3標的ADCの承認申請を取下げ
- バース症候群用薬は承認されず
- 自己免疫性肺胞蛋白症用薬の承認申請が受理されず
- 新規作用機序のドライ・アイ治療薬が承認
- 当面の主なFDA審査期限、諮問委員会
【今週の話題】
米連邦政府、トリ・インフルエンザ・ワクチンの開発助成を終了
（2025年5月28日発表）
モデルナはmRNA-1018（H5トリ・インフルエンザ・ワクチン）の開発に当たって米国連邦政府から24年7月に1.76億ドルの助成金を獲得し、今年1月には更に最大5.9億ドルの助成金で合意したばかりだが、後期開発助成金とプリパンデミック・インフルエンザ・ワクチン購入権を終了するとの通知を受けた。
この開発品は第1/2相免疫原性試験で良好な抗体誘導能や安全性を示した由であり、同社は代替的な開発手段を検討する考え。実用化しても流行しなければ需要が発生しないし、流行したとしてもウイルス型がプロトタイプで採用したRNAと適合するか分からない高リスクプロジェクトなので、米国が駄目なら他の国や機関と交渉することになるのではないか。
HHS（米国連邦保健福祉省）長官のRobert F. Kennedy Jr.は予てより、一部のワクチンの安全性に懸念を表明しており、COVID-19大流行期には同社のmRNAワクチンを始めとするCOVID-19ワクチンにも否定的な見解を示していた。トリ・インフルエンザは鳥では散発的な集団感染が見られるがヒト感染例は限られていることなども考慮したのかもしれない。
リンク： 同社のプレスリリース
【新薬開発】
ASCO：ビラフトビの結腸直腸癌試験が成功
（2025年5月30日発表）
ファイザーはASCO（米国臨床腫瘍学会）でBraftovi（encorafenib）の第3相BREAKWATER試験の生存期間解析結果を発表した。米国では本試験の反応率データに基づき24年12月に加速承認されているが、本承認切替や、他地域での適応拡大申請が進められるだろう。
BraftoviはBRAF阻害剤。MEK阻害剤Mektovi（binimetinib）併用でBRAF-V600E/K置換のある切除不能/転移性黒色腫などに米欧日で承認されている。
今回の試験は、BRAF-V600E置換のある転移結腸直腸癌の一次治療を受ける患者を組入れて、300mg一日一回経口投与をcetuximab及びmFOLFOX6と併用するレジメンを標準的化学療法と比較した。今年2月に統計的に有意且つ臨床的に意味のある改善が見られた旨だけ公表済み。主評価項目のPFS（無進行生存期間、盲検独立中央評価）はハザードレシオが0.53、メジアン値は12.8ヶ月と標準療法群の7.1ヶ月を上回った。副次的評価項目の全生存期間も中間解析のハザードレシオが0.49で有意、メジアン値は各30.3ヶ月と15.1ヶ月だった。
リンク： ファイザーのプレスリリース
リンク： Elezらの治験論文抄録（NEJM）
抗IL-33抗体のCOPD試験は一勝一敗に
（2025年5月30日発表）
Regeneron Pharmaceuticals（Nasdaq：REGN）と開発販売パートナーのサノフィは、REGN3500/SAR440340（itepekimab）の第3相COPD試験が一本は成功、もう一本はフェールしたことを明らかにした。当局と今後を相談する考え。
この試験は10箱年以上の喫煙歴を持つが禁煙して6ヶ月以上経つ、2～3剤併用治療を受けている中重度COPD患者を偽薬群、試験薬4週毎皮下注群、2週毎皮下注群に無作為化割付けして52週間投与し、COPDの中重度急性増悪の頻度を比較した。AERIFY-1試験では4週毎皮下注群のリスク削減率が21％、2週毎群は27％となりどちらも有意だったが、AERIFY-2試験は各群12％と2％に留まった。有害事象の発生率はどちらも各群70％前後で大きな差はなかった。
敗因は明らかではない。この試験はCOVID-19のパンデミック期と重なっており、そのせいか増悪発生率が前提より低く検出力が低下した由。治験登録を見るとこの二本の試験は米国以外の参加国の顔ぶれが異なっており、例えば中国はAERIFY-1に参加したが日本は2だった。
ClinicalTrials.govによると、第2相試験では600mgを2週毎に投与したところ、COPDの中重度急性増悪が年率1.30と偽薬群の1.61を下回り、リスク比は0.808、p=0.1296だった。こちらは喫煙者と禁煙者をほぼ半々で組入れており、禁煙者サブグループのデータは記されていない。第2相成績が良好なら第3相が一勝一敗でも希望が残るが、承認取得は難しいのではないか。
リンク： 両社のプレスリリース
抗PD-1xVEGF二重特異性抗体の第3相は判然としない結果に
（2025年5月30日発表）
米国マイアミの医薬品開発会社、Summit Therapeutics（Nasdaq：SMMT)は、ivonescimabが第3相HARMONi試験でPFS（無進行生存期間、盲検独立中央評価）を達成したが共同主評価項目である全生存期間の中間解析はトレンドに留まったと発表した。当局と相談する考えだが、FDAは全生存期間の有意な改善を求めている由であり、データが熟すのを待つ必要があるのではないか。
中国のAkeso（康方生物、HKEX：9926.HK）からライセンスしたPD-1とVEGFに結合するアームを二つずつ持つ二重特異性抗体で、両方が存在する環境では親和性が増強される。中国だけで実施された類似したデザインのHARMONi-A試験に基づき、昨年5月に中国で承認された。Summitは欧米日本などの権利を保有している。
HARMONi試験は欧米アジアなどの施設で第3世代EGFRチロシン・キナーゼ阻害剤による治療後に進行したEGFR変異局所進行/転移非扁平上皮非小細胞性肺癌を組入れて、pemetrexedとcarboplatinの併用レジメンに加えて偽薬または試験薬を3週毎点滴静注し、転帰を比較した。PFSのハザードレシオは0.52、p＜0.00001と大変良好な結果になり、アジア地域でも、被験者の38％を占める非アジア地域でも、臨床的に意味のある改善が見られた。
全生存期間も点推定値は0.79と良好だがp=0.057だった。アジア地域でも北米でも改善のトレンドが見られた。西側地域の患者のメジアン追跡期間はメジアン生存期間より短い。ということは、今後、死亡者が増加するにつれて、有意水準に達する可能性もある。
G3以上の治療時発現有害事象は56.9％（偽薬追加群は50.0％）、致死的なものは1.8％（同2.8％）で発生した。
リンク： Summit社のプレスリリース
塩違いオラペネムのcUTI試験が成功
（2025年5月28日発表）
GSKとSpero Therapeutics（Nasdaq:SPRO）は、SPR994（tebipenem pivoxil hydrobromide）の第3相PIVOT-PO試験を繰上げ完了し今下期に承認申請すると発表した。複雑性尿路感染症（cUTI、腎盂腎炎を含む）で入院した成人患者1690人を組入れて、600mg6時間毎経口投与を7～10日間施行する群の総合複合反応率（治療完了の数週後において臨床的治癒且つ細菌学的駆除）をimipenem-cilastatin6時間毎静注レジメンと比較した非劣性検定試験で、iDMC（独立データ監視委員会）が中間解析で目標達成を認定し完了するよう勧告した。
Meiji Seikaファルマの経口カルバペネム系抗菌剤、オラペネムの活性成分の異なった塩。Speroが欧米などの開発商業化権をライセンスした。uCTIの第3相ertapenem対照試験で総合複合反応率の非劣性を確認、21年に承認申請したが、エビデンス不十分として22年に審査完了通知を受領した。同社は人員削減を断行する一方でGSKと提携、再試験に進んだもの。承認されれば初の経口カルバペネムになる。
リンク： 両社のプレスリリース
【承認申請】
モデルナ、LP.8.1対応ワクチンを承認申請
（2025年5月23日発表）
モデルナはCOVID-19ワクチンSpikevaxのLP.8.1対応版をFDAに承認申請した。トランプ政権のこれまでの動きを考えれば、新製品の承認審査を受けるよりも、24/25年シーズンと同じKP.2対応製品を販売したほうが無難なのではないかと思うが、どうだろうか。
LP.8.1は現時点で米国の感染例の大半を占める大流行株。免疫原性試験成績を見ると、LP.8.1対応ワクチンのほうがKP.2対応ワクチンより中和抗体力価が高い。一方で、シェアが徐々に上がってきている他の変異株に対してはKP.2対応ワクチンのほうが良さそうに見える。勿論、これらの株が主流になるとは限らないが。中国などアジアで流行し始めたNB.1.8.1株にはどうなのだろうか？
リンク： 同社のプレスリリース
第一三共、延命効果が確認できずher3標的ADCの承認申請を取下げ
（2025年5月29日発表）
第一三共と開発販売パートナーのMSDは、patritumab deruxtecanの米国における承認申請を取下げた。
Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）と同じトポイソメラーゼI阻害剤をher2ではなくher3に結合する抗体とリンカーで繋げた抗体薬物複合体（ADC)。第2相試験のORR（客観的反応率）データに基づきEGFR変異を有する局所進行/転移非小細胞性肺癌の3次治療以降に加速承認申請したが、第3者製造施設における製造問題などがネックとなり、昨年6月に審査完了通知を受領していた。
取下げを余儀なくされたのは、延命またはそれに準じる便益を立証すべき第3相HERTHENA-Lung02試験で、第3世代EGFR阻害剤による治療歴を持つEGFRエクソン19欠損又はL858R置換型局所進行/転移非小細胞性肺癌の進行を遅らせる作用が白金薬ベース化学療法より有意に高かったものの、副次的評価項目の全生存期間がフェールしたため。
昨年9月に成功発表された段階では数値は公表されなかったが、ASCO（米国臨床腫瘍学会）年次総会の抄録によれば、PFS（無進行生存期間、盲検独立中央評価）のハザードレシオは0.77と合格圏だが、p値は0.011とそれほど低くなく、メジアン値は5.8ヶ月対5.4ヶ月で僅差だった。PFSは担当医の主観を排すため第3者が査読するのが通例になったが、担当医による一次評価で進行と認定されなかった患者は査読対象外なので過信はできない。ルーチン診断のタイミングは4～8週おきに設定されることが多いので、1ヶ月くらいの差は誤差のうちだ。
なぜ全生存期間の解析がフェールしたのかは明らかではない。単に有意水準に達しなかっただけなのか、それともG3以上の血小板減少症や間質性肺疾患などのリスクが患者の余命や進行後の治療法の選択に影を落としたのだろうか？
昨年9月のプレスリリースには『統計的に有意な』改善があったと記されているが、近年のバズワードである『かつ、臨床的に意味のある』は付記されなかった。数値未公表の場合は重要な手掛かりになることを示すエピソードがまた一つ増えた。
リンク： 両社のプレスリリース
リンク： T. Mokらの抄録（ASCO 2025 #8506）
【承認審査・委員会】
バース症候群用薬は承認されず
（2025年5月29日発表）
米国マサチューセッツ州のStealth BioTherapeuticsはelamipretideをバース症候群用薬として米国で承認申請していたが、審査完了通知を受領した。プレス・リリースを読む限りでは前途を悲観する必要はなさそうだが、少なくともこれまでの推移は、同社が期待するようなものではなかったので、慎重に受け止めた方がよいかもしれない。
バース症候群はX染色体上の遺伝子変異によりミトコンドリアの機能が低下、心臓疾患や敗血症などのリスクが高まる。死亡率は生後4年間が最も高い。超希少疾患で米国の患者数は150人弱、世界でも250人弱とされる。elamipretideはミトコンドリア標的ペプチド（MTP)とされ、ミトコンドリアのcardiolipinに結合し内側ミトコンドリア膜の構造を正常化することによってミトコンドリア機能を改善するとのこと。
12歳以上の12人を組入れた第2/3相TAZPOWER試験で試験薬群（平均年齢23歳）の6分歩行テスト値がベースライン値の400mから12週後に443mに改善したが、偽薬群（同16歳）も413mから444mに改善したため有意差はなく、共同主評価項目のBTHS-SA（バース症候群症状評価、ベースライン値は7.7）も6.3対6.2と大差なかった。FDAは追加試験を推奨したが、患者数が少なく深刻な疾患でもあることから、同社は患者登録データとの自然歴対照試験を実施、Barth Syndrome Foundationも4200人超の署名を集めて援護射撃し、再申請を断行した。24年10月の諮問委員会では10対6で薬効を認める委員が若干上回ったが、FDA審査担当者が依然として懐疑的であることも明らかになった。
当案件は波乱万丈で、21年8月の最初の承認申請は受理されなかった。二度目は受理されたが優先審査指定されず、受理の2ヶ月後に異議が認められ指定されたがPDUFA（処方薬ユーザー課金法）に基づく審査期限は変更されなかった。諮問委員会後に審査期限が3ヶ月延期され、それも締め切り落ちし、審査完了通知を受領したのは申請の16ヶ月後だった。
審査完了通知には主因が記されているはずだが同社は公表していない。FDAは、TAZPOWER試験の副次的評価項目である膝伸筋力改善作用に基づく加速承認申請を認めた模様だが、もし同社が指摘するように6分歩行テストの改善と関連するならば、なぜ上記試験では相関しなかったのか？もし既存のデータで再承認申請できるならば何故審査完了通知となったのか？
訂正とお詫び：過去3年間、同社に関する記事に株式ティッカー・シンボル（Nasdaq：MITO）を付記してきましたが、22年に上場廃止していました。お詫びして訂正します。
リンク： 同社のプレスリリース
自己免疫性肺胞蛋白症用薬の承認申請が受理されず
（2025年5月27日発表）
米国フィラデルフィア州のSavara（Nasdaq：SVRA）は、Molbreevi（molgramostim）を自己免疫性肺胞蛋白症（aPAP）の治療薬としてFDAに承認申請したが、受理されなかった。薬効や安全性の懸念ではなく、CMC（化学、製造、管理）面の瑕疵が原因のようだ。
遺伝子組換え型ヒト顆粒球マクロファージ・コロニー刺激因子（rhGM-CSF）。PARI Pharma GmbHのeFlowネブライザで吸入する。aPAPはGM-CSFに対する自己抗体が生じ顆粒球マクロファージが十分に分泌されず、肺胞におけるサーファクタントの分解・除去が進まず、呼吸不全などを合併する。日本では24年にノーベルファーマのrhGM-CSF、サルグマリン（サルグラモスチム吸入用）が承認された。
Molbreeviは北米日韓豪欧などで実施された第3相IMPALA-2試験で24週肺拡散能が偽薬比有意に改善した。副次的評価項目の一つであるトレッドミル検査はトレンドに留まった。2019年にはIMPALA試験の成功も発表されている。
リンク： 同社のプレスリリース
【承認】
新規作用機序のドライ・アイ治療薬が承認
（2025年5月28日発表）
スイスのAlcon（SIX/NYSE：ALC）はFDAがTryptyr（acoltremon）をドライ・アイ疾患の治療薬として承認したと発表した。一日二回、点眼する。第3相試験二本で奏効率（第14日のシルマー試験でベースライン比10mm以上増加した患者の比率）が一本は42.6％（対照群は8.2％）、もう一本は53.2％（同14.4％）だった。
2022年に企業価値ベース7.7億ドルで買収したAerie Pharmaceuticalsが2019年にスペインのAvizorex Pharmaを買収して入手したTRPM8アゴニスト。目の乾燥を探知し涙の分泌を促す受容体、TRPM8を作動する新規作用機序を持つ。
リンク： 同社のプレスリリース
【当面の主なFDA審査期限、諮問委員会】
| PDUFA | |
|---|---|
| 25/5/27 | Saol TherapeuticsのSL-1009（sodium dichloroacetat、ピルビン酸脱水素酵素複合体欠乏症） |
| 25/5/31 | モデルナのmRNA-1283.222（COVID-19） |
| 25/6推 | UCBのdoxecitine・doxribtimine併用（チミジン・キナーゼ2欠乏症） |
| 25/6/10 | MSDのMK-1654（clesrovimab、0歳児のRSV予防） |
| 25/6/12 | モデルナのmResvia（RSVワクチン、18-59歳の高リスクに適応拡大） |
| 25/6/13 | UroGen PharmaのUGN-102（mitomycin膀胱内注入、筋層非浸潤膀胱癌） |
| 25/6/17 | KalVista PharmaceuticalsのKVD900（sebetralstat、遺伝性血管性浮腫） |
| 25/6/19 | ギリアドのlenacapavir（HIV曝露前予防） |
| 25/6/20 | GSKのShingrix（帯状疱疹ワクチンのプレフィルドシリンジ版） |
| 25/6/20 | Regeneron社のDupixent（dupilumab、水疱性類天疱瘡を追加） |
| 25/6/23 | Nuvation Bioのtaletrectinib（ROS1+非小細胞性肺癌） |
| 25/6/23 | MSDのKeytruda（pembrolizumab、頭頚部癌周術期付随と維持療法） |
| 25/6/27 | SOBIのGamifant（emapalumab-lzsg、Still病における血球貪食リンパ組織球症/マクロファージ活性化症候群） |
| 25/6/30 | Sentynl TherapeuticsのCUTX-101（copper histidinate、メンケス病） |
| 25/7推 | アッヴィのRinvoq（upadacitinib、巨細胞動脈炎追加） |
| 25/7推 | JNJのDarzalex Faspro（daratumumab w/hyaluronidase、くすぶり型多発性骨髄腫） |
| 25/7推 | Dizal PharmaceuticalのDZD9008（sunvozertinib、Ex20ins NSCLC） |
| 25/7推 | バイオジェンのSpinraza（nusinersen、用量等追加） |
| 25/7/10 | Regeneron PharmaceuticalsのREGN5458（linvoseltamab、多発骨髄腫） |
| 25/7/12 | 第一三共のDS-1062（datopotamab deruxtecan、EGFR陽性NSCLC） |
| 25/7/20 | ロシュのColumvi（glofitamab-gxbm、DLBCL2次治療） |
| 25/7/22 | ReplimuneのRP1（vusolimogene oderparepvec、進行黒色腫） |
| 25/7/23 | GSKのBlenrep（belantamab mafodotin-blmf、多発骨髄腫） |
| 25/7/29 | PTC TherapeuticsのPTC923（sepiapterin、フェニルケトン血症） |
| 25/7/30 | Regeneron PharmaceuticalsのREGN1979（odronextamab、濾胞性リンパ腫） |
今週は以上です。
