【ニュース・ヘッドライン】
【今週の話題】
治験は厳格にやらないと数百億円をドブに捨てることに
（2015年5月12日発表）
昨年9月に米国で承認された体重管理薬、Contrave（bupropionとnaltrexoneの徐放性合剤）の心血管アウトカム試験がとうとう中止されることになった。既定路線ではあるが、初めからやり直す。原因は、一言でいえば、スポンサーが治験の厳格性を軽視したからである。
Contraveのアウトカム試験の費用は1～2億ドルと推測されるので、大きなペナルティを払うことになった。開発者のオレキシジェン（Nasdaq：OREX）、と北米などの共同開発販売権を持ちオリジナルの契約ではアウトカム試験の費用の75％を負担しなけらばならない武田薬品との関係にもひびが入ったようだ。
Contraveは鬱病や薬物依存の治療に承認されているドーパミン・ノルエピネフィリン再取込阻害剤のbupropionと代償機構を抑制するnaltrexoneの合剤。FDAは体重管理薬や血糖治療薬を開発する会社に対して心血管アウトカム試験を実施して心筋梗塞などのリスクが大きく上昇しないことを確認するよう求めている。2010年に開催されたContraveに関する内分泌代謝学薬諮問委員会では過半の委員が承認後に実施すれば十分と回答したが、FDAは承認せず、確認試験を求めた。
両社は12年に9000人を組入れる偽薬対照心血管アウトカム試験、LIGHT試験を開始、当初の目論見通りに中間解析でハザードレシオの95％上限が2未満であることが確認されたため、昨年9月に米国で、今年3月にはEUでもMysimba名で、承認を獲得した。
ところで、肥満は心筋梗塞などのリスク要因であり、治療目的はこれらのリスクを引き下げることである。本来ならハードルは0.7とかに設定すべきであり、もし偽薬の1.9倍に高まるならそんな薬は誰も使わないだろう。勿論、FDAもリスクの著増を許容しているわけではない。最終解析の結果が出るのは17年と時間が掛かるため、新薬を少しでも早く必要とする患者の利益とバランスを取るために、中間解析で大きなリスクの可能性を排斥し、イベント数が増えて信頼区間が狭まる最終解析で許容範囲であることを確認する意図なのである。
最終解析を厳格に行うためには中間解析結果をできるだけ秘匿しなければならない。もしリスクが10倍に高まるならデータ監視委員会が中止を勧告するだろうから問題ない。しかし、もしリスクが大きく低下したという情報が広がった場合、患者が治験から離脱して薬局で普通に売っているContraveにスイッチし、治験続行が不可能になるかもしれない。
中間解析の検出力が高ければそれでもよいが、解析に必要なイベント数の1/4しか発生していない段階で行うので、信頼性は十分ではない。実際、長期的な試験を実施中に一時的に群間の偏りが発生し、やがて今度は反対側に振れるようなことは決して珍しくないようだ。
LIGHT試験の問題は中間解析の秘密保持が徹底されなかったことだ。治験の運営や中間解析に直接関わる人たちだけでなく、報道によれば、オレキシジェンの経営陣や両社のマーケティング担当者、投資銀行などの100人程度が結果を知りうる立場にあった。このため、FDAは、承認に際して新たなアウトカム試験の実施を求めた。2015年中に開始して2022年頃に結果が出る見込みなので、当初の予定より5年遅れることになる。
ここで話を拗らせたのが、オレキシジェンがLIGHT試験の中間解析に基づく特許を取得し、投資家向け開示文書をSECに提出したことだ。医薬品の特許の中には明細書が治験報告書のような内容になっているものがあるが、この特許も中間解析結果が詳述されている。おそらく、どうせ中止する試験なのだから開示しても問題ないと考えたのだろう。しかし、LIGHT試験の執行委員会は反発した。中間解析のハザードレシオが0.57（95％信頼区間0.39、0.90）と大変良いものだったため、販促目的でリークしたと受け止めたのである。
5月12日に武田薬品とオレキシジェンはLIGHT試験の中止を正式に発表した。同日に、治験執行委員会を主導するクリーブランドクリニックがプレスリリースを出し、目標イベント数の50％が発生した時点で実施した予備的解析結果を発表した。心血管疾患のハザードレシオは0.88（95％信頼区間0.66、1.17）で、偽薬より良いとも悪いとも言えない。主評価項目に含まれていない心血管疾患以外の理由による死亡は26人対17人でContraveの方が多かった。
特許に記されているカプラン・マイヤー・カーブは非常にきれいで、追跡期間が長くなればなるほど治療効果が拡大するように見えた。それだけに衝撃的であり、十分な検出力のないデータでどんなに良い結果が出ても鵜呑みにしてはいけないことを改めて痛感させられた。こんなことが起こりうるので、中間解析データは内緒にして最終解析の厳格性を守らなければならないのである。
オレキシジェンは、FDAが心血管アウトカム試験のやり直しを求めていることを開示した昨年の投資家向け電話会議で、費用の75％は武田薬品が負担することを明らかにした。しかし、思惑通りには進まなかったようだ。オレキシジェンが単独で出したプレスリリースの中で、クリーブランドクリニックやメディア報道に反論すると共に、武田と紛争が発生し調停手続きに進む可能性があることを公表したのである。
おそらく、治験やり直しはオレキシジェンの過失によるもので武田が費用を負担する必要はない、あるいはオレキシジェンがもっと負担すべき、と主張しているのだろう。
臨床試験の費用は金銭だけではない。参加する医師や患者の好意や情熱、時間も掛かっている。日本の例でいえば、KYOTO HEART STUDYやSTAP細胞の研究に直接係った人たちや検証を試みた人たちの熱意や時間は取り返しがつかない。私自身もブログで『Valsartanは京都で誰を倒したのか』を書く前に学会発表ビデオを見て、治験論文を読んで、海外や他のARBの治験結果を復習してと、随分時間を掛けたが今となっては無駄になった。
それだけに、他人の失敗を自分の経験に変えることが重要だ。治験は厳格に行うべし。さもなければ多くの人々の好意に泥を被せる結果になる。
リンク： Cleveland Clinicのプレスリリース
リンク： 武田薬品とオレキシジェンのプレスリリース
リンク： オレキシジェンが単独で出したプレスリリース
【新薬開発】
ASCO抄録：抗PD-1/PD-L1抗体のデータ発表
（2015年5月13日発表）
5月29日から6月2日に開催されるASCO米国臨床腫瘍学会の抄録が一般公開された。例外はLate-breakerで、学会のメディア向けコンファレンスまで公表されない。
BMSが小野薬品と共同開発販売している抗PD-1抗体、Opdivo（nivolumab、和名オプジーボ）は、第三相の末期黒色腫Yervoy併用一次治療試験、非扁平上皮非小細胞性肺癌二次治療試験、扁平上皮非小細胞性肺癌二次治療試験の結果が発表される。最初の二つはLate-breakerで、黒色腫試験は31日のプレスコンファレンスと学会で、非扁平上皮肺癌試験は29日のプレスコンファレンスと30日の学会で、発表される予定。
扁平上皮非小細胞性肺癌の二次治療試験、CheckMate-017試験は抄録が公開された。全生存期間の解析でハザードレシオが0.59、統計的に有意、メジアン生存期間はOpdivo群が9.2ヶ月、docetaxelを投与した群が6.0ヶ月で3ヶ月の差があった。グレード3以上の薬物関連有害事象の発生率も7％対55％と低く、中々良い内容だ。
PD-L1の発現と治療効果の関連性は見られないと著者は結論。しかし、データを見る限りではある程度の相関があるように感じられる。非扁平上皮非小細胞性肺癌試験の同様な解析結果を待ちたい。MSDの抗PD-1抗体、Keytruda（pembrolizumab）や下記のMPDL3280Aの試験ではPD-L1の発現度と応答性の間に相関がみられたが、どちらが正しいのか中々結論が出ない。
抗PD-1抗体は、これまでの免疫強化療法とは異なり、様々な種類の癌に有効性の兆しを示している。今年のASCOではOpdivoの肝細胞腫第一/二相試験の報告もLate-Breakerに選ばれており、注目される。
リンク： Spigelらの抄録（2015年ASCO)
ロシュは受容体表面分子であるPD-1ではなくレガンドのPD-L1をブロックする抗体医薬、RG7446/MPDL3280Aを開発している。ASCOでは、第二相末期非小細胞性肺癌二次/三次治療試験の結果が発表される。抄録によると、全生存期間の中間解析でハザードレシオ0.78（95％信頼区間0.59、1.03）で、メジアン生存期間は11.4ヶ月とdocetaxel群の9.5ヶ月を上回った。Opdivoのデータと比べるとやや見劣りするが、比較的予後の良い腺腫なども組入れられている筈なので、何とも言えない。
この試験ではPD-L1発現度とハザードレシオの間に相関性が見られた。陰性患者を除いた解析では、ハザードレシオ0.63（95％信頼区間0.42、0.95）となっている。280人程度の試験の195人の解析なので確実ではないが、Opdivoだけが何故違うのか、不思議だ。
リンク： Spira等の抄録（2015年ASCO)
ASCO抄録：アレセンサの海外試験が成功
（2015年5月13日発表）
中外製薬が開発し14年に日本で発売したALK阻害剤、アレセンサ（alectinib、ロシュの開発コードRG7853）の海外で実施された承認申請用試験二本の結果が抄録発表された。
ファイザーのALK阻害剤であるXalkori（crizotinib）による治療を受けた後に再発したALK変異陽性非小細胞性肺癌を組入れて、600mg（日本の承認用量の2倍）を一日二回、経口投与したもので、第三者委員会の検証に基づくORR（客観的反応率）が一本は50％、もう一本は47.8％。反応率で承認を得る時に必要なメジアン反応持続期間も11.2ヶ月と7.5ヶ月で良好だった。
RG7853は脳血管関門通過性が良く、中枢神経転移に対する有効性が期待されている。当該患者のORRは57.1％と68.8％で、これも良いものだった。忍容性面ではグレード3以上の有害事象はCPKや肝臓酵素の上昇、息切れ、肺塞栓など。出血による死亡が一例あった。
承認されれば欧米ではノバルティスのZykadia（ceritinib）に次ぐ第三のALK阻害剤になる。Xalkori対照一次治療試験が成功すれば後発でもシェアを拡大できるだろう。
リンク： Gandhiの抄録（2015年ASCO）
リンク： Ignatiusの抄録（2015年ASCO）
ASCO抄録：抗SLAMF7抗体の第三相が成功
（2015年5月13日発表）
BMSは、PDLを買収したアッヴィと共同でBMS-901608/HuLuc63（elotuzumab）を開発しているが、第三相の再発性難治性多発骨髄腫試験が中間解析で成功したことがASCOの抄録公開で明らかになった。前日にFDAからブレークスルー・セラピー指定を受けた旨、発表しており、承認申請に向かうのではないか。今回の抄録は数ヶ月前に作成されたものだろうから、既に申請したかもしれない。
SLAMF7は骨髄腫細胞に発現する糖タンパク。elotuzumabはNK細胞による免疫も誘導するようだ。この試験は、セルジーンのRevlimid（lenalidomide）とdexamethasoneを併用する標準療法の一つと、elotuzumabの点滴投与を加えた三剤併用療法のPFS（無進行生存期間）を比較したもの。646例の中間解析でハザードレシオ0.7（95％信頼区間0.57、0.85）、メジアン19.4ヶ月対14.9ヶ月、2年無進行生存率41％対27％と良好な結果になった。
グレード3以上の有害事象発生率は好中球減少症が25％対33％、貧血症が15％対16％で、上昇しなかった。
多発骨髄腫は造血幹細胞移植の他に薬物療法も有効だが、後者はやがて再発するので、二次治療、三次治療と多くの薬の選択肢が必要だ。幸い、この十数年に次々と新薬が登場。切り札を取っておく必要が減少したせいか、今回のような三剤併用、あるいは四剤併用試験が活発に実施され、多くが高い奏効率を示した。三剤併用のベストな組み合わせは未だ明らかではないが、少なくとも、また一つ新たな選択肢が登場しそうだ。
リンク： Lonialらの抄録（2015年ASCO）
ASCO抄録：neratinibの効果はそれ程でもなさそう
（2015年5月13日発表）
Puma Biotechnology（NYSE：PBYI）はファイザーから導入した不可逆的汎erbBチロシンキナーゼ阻害剤、PB272（neratinib、ファイザーが買収したワイスの開発コードはHKI-272)を来年初めに米国で承認申請する予定だが、第三相試験の成績はそれほど良くなかったことがASCOの抄録で明らかになった。
この試験は、her2陽性の早期乳癌で切除後にHerceptin（trastuzumab）によるアジュバント治療を受けた患者を組入れて、更にneratinibを一日一回、一年間に亘り経口投与して偽薬群と再発リスクを比較したもの。ファイザーは、neratinibの幾つかの試験がフェールしたため、この試験の追跡期間を5年から2年に短縮し繰上完了しようとしたが、Pumaに導出するに当たって再び5年に戻した経緯がある。
結果は、2年経過後に浸潤性乳癌が再発せず生存した患者の比率が93.9％と偽薬群の91.6％を上回り、ハザードレシオ0.67で統計的に有意だった。事前に設定されたサブセグメント分析では、エストロゲン受容体やプロゲスチン受容体が発現している乳癌ではハザードレシオ0.51、セントラルラボでher2陽性であることが再確認されたグループでは0.52で、何れも95％上限が0.8を下回った。her2だけでなくEGFRも阻害するため、グレード3以上の下痢が40％の患者で発生した。
ハザードレシオは良いのだが、無病生存率が93.9％と91.6％で2ポイントしか差がないのは物足りない印象だ。早期乳癌の治療は5年間無再発が目標になるので2年時点のデータだけでは何とも言えないが、NNT（一人を再発から救うために薬を投与しなければならない人数）が43、NNH（一人に重い副作用を齎すために薬を投与しなければならない人数）が2.5というのは、あまりバランスが良くない印象だ。
リンク： Chanらの抄録（2015年ASCO）
【承認審査・委員会】
FDA諮問委員会が膿胞性線維症用薬を支持
（2015年5月12日発表）
ヴァーテックス（Nasdaq：VRTX）は、FDAの肺アレルギー薬諮問委員会がOrkambiの承認を支持したと発表した。Kalydecoの活性成分であるCFTRポテンシエイター、ivacaftorと、新開発のCFTRコレクターであるVX-809（lumacaftor）を配合した合剤で、12歳以上の膿胞性線維症のうち、F508欠損型のCFTR遺伝子だけしか持たない患者に用いる。
膿胞性線維症はCFTR遺伝子に機能低下/喪失変異を持つ。KalydecoはCFTRのイオンチャネル開口時間を長期化し、機能を強化する。G551D変異型など十種類程度のタイプに承認されているが、米国の患者の3割程度を占めるF508欠損遺伝子を両親から引き継いだタイプには、十分な効果が無かった。このタイプはCFTRが細胞の表面に移行し難いことが分かり、移行性を高める作用を持つivacaftorと併用する第三相試験が実施された。
諮問委員会では主に二点が議題になった。第一は、FEV1が偽薬比2～4％しか改善しないという治療効果が臨床的に意味があるかどうか。確かに、Kalydecoの承認用途における治療効果と比べると小さい。13人の諮問委員は一人を除いて意味があると判定した。FDA諮問委員会では学者や患者、患者支援団体、消費者団体などの代表者が意見を述べる機会が設けられているが、報道によると、患者自身の訴えが委員の心を動かしたようだ。
第二は、lumacaftorの併用は必要かどうか。FDAは、通常、コンビ薬の第三相試験で片方の成分だけを投与する群も設定することを求めるが、Kalydeco単剤投与では十分な効果が無いことが分かっていたために、割愛することを認めた。ところが、併用しても効果はそれほど高まらず、今回の諮問委員の評価を適用するとKalydeco単剤でも効果は十分かもしれない。とは言え、小規模な試験同士の小さな差を比較するのは適切ではない。第三相で単剤投与群を設けなかったことは、結果的に、判断ミスだった。
当然のことながら委員の評価は分かれ、必要と答えたのは3人、不要が4人、判定できないが6人だった。おそらく、承認後に改めて単剤投与との比較試験を求めることになるのではないか。
審査期限は7月5日。Kalydecoは年31万ドルと高価な薬で、Orkambiは画期的作用機序を持つ新規活性成分も配合しているのだからもっと高価だろう。12歳以上のF508欠損ホモ接合型患者は米国で8500人と推定されており、全員に普及すれば年商30億ドルを超える計算になる。
リンク： ヴァーテックスのプレスリリース
【医薬品の安全性】
FDAもSGLT2阻害剤のケトアシドーシスリスクを警告
（2015年5月15日発表）
FDAは、二型糖尿病の治療に用いられるSGLT2阻害剤がケトアシドーシスを誘導する可能性があることを警告した。服用中の患者は、息切れや吐き気、嘔吐、腹痛、混乱、通常と異なる疲労感、眠気などを経験したら直ちに医療従事者に伝えるよう勧告した。
最初のSGLT2阻害剤が承認された13年3月から14年6月までの期間に、20例のアシドーシス症例がFDAの有害事象報告システムに通告された。全てが救急または入院治療を受けた。SGLT2阻害剤の投与開始から発症までの期間はメジアンで2週間、レンジは初日から175日目となっている。
糖尿病性ケトアシドーシスは、通常、インスリンレベルが低すぎたり空腹が長く続いたりした時に発症する。一型糖尿病で起きることが多く、血糖値の上昇を伴う（典型的には250mg/dL以上）。しかし、今回の報告は殆どが二型糖尿病で、血糖値が報告されている症例ではあまり上昇していない事が特徴。幾つかで共通する因子は急性疾患、食物・水分の摂取減少、インスリンの減量。多くの症例で血中・尿中ケトンの上昇を伴う高アニオン・ギャップ代謝性アシドーシスが報告されている由。
日本でも昨年、SGLT2阻害薬の適正使用に関する委員会などがケトアシドーシスを含む副作用に注意を呼び掛けた。
リンク： FDAの安全性情報
今週は以上です。
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